Способ получения S-ацетамидометилцистеина хлоргидрата

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(73) Патентообладатели Голубович Владимир Петрович, Мартинович Вера Павловна, Слободчикова Лилия Константиновна, Поликарпова Валентина Ивановна , Поливанов Анатолий Валентинович(57) Способ получения -ацетамидометилцистеина хлоргидрата, включающий взаимодействие цистеина хлоргидрата с -оксиметилацетамидом в растворе хлористого водорода, отличающийся тем, что реакцию проводят в 1-1,5 н. растворе хлористого водорода в уксусной кислоте. Изобретение относится к способу получения -замещенного производного цистеина-ацетамидометилцистеина хлоргидрата. Это соединение находит широкое применение в синтезе пептидов и белков,в частности, в синтезе нейрогипофизарных гормонов вазопрессина и окситоцина. Известен метод получения -ацетамидометилцистеина при взаимодействии цистеина и оксиметилацетамида в безводной фтористоводородной кислоте 1. Хотя выход по этой методике высокий 75 и образования побочных продуктов авторы не наблюдали, метод представляет только теоретический интерес, на практике ядовитый и агрессивный фтористый водород, требующий специальной аппаратуры для работы с ним, используют лишь в случаях, когда это соединение ничем не может быть заменено. Наиболее часто используют метод получения -ацетамидометилцистеина взаимодействием эквимолярных количеств хлоргидрата цистеина и -оксиметилацетамида в трифторуксусной кислоте 2. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 30 мин., далее отгоняют трифторуксусную кислоту и обрабатывают остаток 1 н. соляной кислотой для перевода трифторацетата в хлоргидрат -ацетамидометилцистеина. Выход соединения 71. Этот метод требует затраты дорогостоящего реактива - трифторуксусной кислоты, отдельной стадии перевода трифторацетатной соли в гидрохлорид и нескольких кристаллизаций из пропанола-2 для получения чистого соединения. Прототипом является способ получения -ацетамидометилцистеина хлоргидрата обработкой цистеина хлоргидрата 10 избытком -оксиметилацетамида в водном растворе хлористого водорода при рН 0,5 3. Реакция эта протекает в течение длительного времени (24-48 часов), целевойвыделяют в течение нескольких дней дробной кристаллизацией из метанола с добавлением эфира. Кроме того, в водной среде отмечено образование побочного продукта, тиазолидин-2-карбоновой кислоты, что затрудняет выделение и очистку целевого продукта 1. Выход -ацетамидометилцистеина хлоргидрата составляет 52. 2258 1 Задачей изобретения является разработка способа получения -ацетамидометилцистеина хлоргидрата, характеризующегося отсутствием побочных реакций, простотой выделения НС 1 из реакционной смеси, обеспечивающего высокий выход и низкую себестоимость целевого соединения. Нами разработан способ получения -ацетамидометилцистеина хлоргидрата конденсацией хлоргидрата цистеина и -оксиметилацетамида в 1-1,5 н. растворе хлористого водорода в уксусной кислоте. В реакции ипльзуют 10-ный избыток -оксиметилацетамида, время протекания реакции - 30 - 150 мин, производное цистеина получают в виде хлоргидрата. После несложной обработки реакционной смеси - высаждения образовавшегося соединения органическими растворителями и кристаллизации его из пропанола-2 получают целевой( )НС 1 с выходом, близким к количественному-87- 92. В результате проведения конденсации в безводном растворе НС 1 подавляются побочные реакции, протекающие в водном растворе 1 использование хлористого водорода в реакционной смеси позволяет создать оптимальную кислотность среды для образования алкилирующего агента - ацетамидометильного катиона и дает возможность сразу получить ацетамидометилцистеин в виде хлоргидрата. Таким образом, по сравнению с ранее известными методами получения НС 1 1-3 заявляемый метод характеризуется более высоким выходом целевого продукта, отсутствием побочных реакций, использованием дешевых и доступных реагентов и реактивов, несложной обработкой реакционной смеси для выделения продукта. Пример 1. -Ацетамидометилцистеина хлоргидрат.В круглодонную колбу вносят 1,96 г (22 ммоля) -оксиметилацетамида и прибавляют к нему взвесь 3,15 г (20 ммолей) цистеина хлоргидрата в 13 мл 1,4 н. раствора НС 1 в уксусной кислоте, вытесняют воздух из колбы азотом, плотно закрывают ее и оставляют на 40 мин при периодическом перемешивании. Затем к реакционному раствору добавляют 40 мл тетрагидрофурана, после осаждения взвешенных частиц сливают надосадочную жидкость, остаток - густое белое масло - растворяют в 12 мл пропанола-2 и оставляют на 15 часов для кристаллизации при - 2 - 4 С. Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре пропанолом-2 (3 млх 2), эфиром (5 млх 3). После сушки в вакууме над КОН получено 4,06 г (89) ацетамидометилцистеина хлоргидрата в виде белого мелкокристаллического порошка. Т. пл. 165-167 (разл.) 0,53 (хлороформ-метанол-20-ный аммиак 604515), 0,36(н-бутанол-уксусная кислота-вода-этилацетат (1111). 20- 33 (с 1, вода). На ИК-спектре карбонильные полосы 5,80 и 6,24. Лит. /1/ Т. пл. 159-163 (разл.) 20- 30,7 (с 1, вода) ИК-полосы 5,82 и 6,25. Лит. /2/ Т. пл. 166-168 (разл.) 20- 33, 2 (с 1, вода) Пример 2. -Ацетамидометилцистеина В круглодонную колбу вносят 1,96 г (22 ммоля) -оксиметилацетамида и прибавляют к нему 3,15 г (20 ммолей) цистеина хлоргидрата в 16 мл 1 н. раствора НС 1 в уксусной кислоте, вытесняют воздух из колбы азотом, плотно закрывают ее и оставляют на 90 мин при периодическом перемешивании. Затем к реакционному раствору добавляют 24 мл этилацетата после осаждения взвешенных частиц сливают надосадочную жидкость, остаток - густое белесое масло - промывают тетрагидрофураном, затем растворяют в 12 мл пропанола-2 и оставляют на 15 часов для кристаллизации при 2 - 0 С. Выпавший осадок отделяют фильтрованием,промывают на фильтре пропанолом-2 (3 млх 2), ЭФиром (5 млх 3). Выход у после сушки в вакууме над КОН - 4.15 г (91). Т. пл. 162 - 164 С,0,53 (хлороформ-метанол-20-ный аммиак 604515), 0,36 Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 2