Способ получения производных цитидина

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИТИДИНА(73) Патентообладатель Михайлопуло Игорь Александрович, Калиниченко Елена Николаевна(57) Спооб получения производных цитидина общей формулы где - кислород, 1 - гидроксид,- водород, гидрохлорид,или 1 - ангидровязь,- гидрохлорид,взаимодействием цитидина с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в среде апротонного растворителя с последующим метанолизом и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя используют нитрометан, метанолиз осуществляют в реакционной смеси при соотношении хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты и метанола 15-7, и в случае, если 1 - ангидросвязь,- гидрохлорид, после метанолиза проводят щелочной гидролиз на анионообменной смоле в ОНформе. 1589 1 Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ангидро- и арапроизводных цитидина,которые являются высокоэффективными противолейкозными препаратами, общей формулы где -кислород, 1-гидроксил, -гидрохлорид или водород,или 1-ангидросвязь, -гидрохлорид,а также могут быть использованы в качестве полупродуктов синтеза новых биологически активных соединений. Известен способ получения ангидро- и арапроизводных цитидина, заключающийся в обработке цитидина хлорангидридами алифатических -ацилоксикислот с последующим выделением 1(02,2-циклоарабинофуранозил)цитозина в виде галогенгидратов и переводом их, в случае необходимости, в 1 арабинофуранозилцитозин под действием щелочных агентов (гидроокись калия или гидроокись натрия). Выход фармакопейно чистого продукта составляет 60 1. Наиболее близким аналогом заявляемого способа (прототипом) является способ получения ангидро- и арапроизводных цитидина взаимодействием цитидина с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в среде органического растворителя (ацетонитрила) с последующим выделением и дезацилированием промежуточного продукта и, в случае необходимости, щелочным гидролизом 2. Недостатками известного способа являются проведение процесса получения циклоцитидина в две технологические стадии, а также использование большого количества диэтилового эфира для выделения и очистки промежуточного продукта, что усложняет организацию промышленного выпуска препарата. Задачей изобретения является повышение технологичности процесса получения ангидро- и арапроизводных цитидина общей формулы где -кислород, 1-гидроксил, -гидрохлорид или водород,или 1-ангидросвязь, -гидрохлорид,за счет сокращения стадий и исключения из процесса пожаро- и взрывоопасного диэтилового эфира в качестве растворителя. Поставленная задача решается взаимодействием циклоцитидина с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в среде апротонного растворителя, в качестве которого используют нитрометан, с последующим метанолизом промежуточного бенздиоксанонацетата циклоцитидин хлоргидрата при соотношении хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты и метанола 15-7, и в случае, если 1- ангидросвязь, -гидрохлорид, проведением после метанолиза гидролиза на анионообменной смоле с выделением целевых продуктов известными приемами. Выход - 8795 . Отличительными признаками заявляемого способа являются использование в качестве нейтрального (апротонного) растворителя нитрометана и осуществление метанолиза промежуточного продукта без его выделения и 1589 1 очистки при соотношении хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты и метанола 15-7, а также проведение гидролиза циклопроизводного цитидина на анионообменной смоле в ОН-форме. При одностадийном процессе получения циклоцитидина, как предлагается в соответствии с изобретением, где кислый катализ проводится непосредственно в реакционной смеси с добавлением либо чистого метанола либо 5 раствора хлористого ацетила в метаноле, выбор растворителя оказывает решающее значение. Использование ацетонитрила в качестве растворителя нецелесообразно, т.к. в условиях кислого катализа (метанол, выделяющийся хлористый водород) он начинает выступать как реагент с образованием хлористого аммония и других побочных продуктов. После кристаллизации удается выделить около 60 технически чистого продукта. В маточнике остается до 30 циклоцитидина, который выделить из этой смеси невозможно. Использование метанола в качестве реагента для сольволиза вместо 5 раствора хлористого ацетила в метаноле хотя и увеличивает время кислого катализа, но дает выигрыш в выходе на 10-15. Способ иллюстрируется следующей химической схемой 2 Следующие примеры конкретного выполнения иллюстрируют изобретения, не ограничивая его. Пример 1. Смесь 15 г (0,062 моль) цитидина, 12,5 мл (0,063 моль) хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты в нитрометане перемешивают и затем к реакционной смеси прибавляют 13 мл (0,32 моль) метанола. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 15,2 г (94) 1(02,2-циклоарабинофуранозил)цитозин хлоргидрата. Тпл 265-267 С (этанол). УФ макс.Н 20 231 нм и 263 нм ( 3,97 и 4,01). мин.Н 20 244 нм ( 3,81). Пример 2. Смесь 15 г (0,062 моль) цитидина, 12,5 мл (0,063 моль) хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты в нитрометане перемешивают и затем к реакционной смеси прибавляют 17,6 мл (0,44 моль) метанола и выдерживают при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 14 г (87) 1(02,2-циклоарабинофуранозил)цитозин хлоргидрата. Тпл 265-267 С Пример 3. К раствору 10 г (0,038 моль) 02,2-циклоцитидин хлоргидрата в воде добавляют смолу в ОН-форме. Смолу отфильтровывают и водный фильтрат упаривают при пониженном давлении. Получают 8,2 г (88) 1 арабинофуранозилцитозина. В случае необходимости перекристаллизовывают из этанола. Тпл 215-217 С. УФ макс.Н 20 228 нм и 270 нм ( 3,78 и 3,89). Пример 4. 0,5 г 1 арабинофуранозилцитозина растворяют в 20 мл метанола и доводят 30 раствором хлористого водорода в метаноле рН до 2-3. Реакционную смесь упаривают, кристаллический остаток кристаллизуют из водного этанола. Получают 0,4 г (80) хлоргидрата 1 арабинофуранозилцитозина с Тпл 194196 С. Литературная Тпл 196-198 С. УФ макс. МеОН 228 нм и 270 нм ( 3,84 и 3,96). мин. МеОН 244 нм ( 3,71). Найдено, , С 38,65 Н 4,9815,1312,89. 91335. Вычислено, , С 38,70 Н 5,0215,0512,72 279. оставитель А.Ф.Фильченкова Редактор В.Н.Позняк Корректор Т.Н.Никитина Заказ 2512 Тираж 20 экз. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.