Замещенные производные тиазолидиндиона

(51) МПК (2009) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель СМИТКЛАЙН БИЧЕМ п. л. к.(72) Авторы Колин Рипли ПУЛРобин Шервуд РОМАНМалколм Дэвид БРАЙУЭЛЛАлан Уильям ТРЕМПЕР(73) Патентообладатель СМИТКЛАЙН БИЧЕМ п. л. к.(57) 1. Соль малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона. 2. Фармацевтически приемлемый гидрат соли малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил-(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона. 3. Способ получения соли малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемого гидрата,при котором осуществляют взаимодействие 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона с источником малеат-иона и полученный продукт, при необходимости, переводят в фармацевтически приемлемый гидрат. 4. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики гипергликемии,включающая соль малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемый гидрат и фармацевтически приемлемый носитель. 5. Применение соли малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемого гидрата в качестве терапевтически активного вещества для лечения или профилактики гипергликемии. 6. Применение соли малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемого гидрата для лечения или профилактики гипергликемии. 7. Применение соли малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемого гидрата для производства медикамента для лечения или профилактики гипергликемии. Настоящее изобретение касается некоторых новых соединений, способа приготовления таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, а также применения данных соединений и составов в медицине. 13397 1 2010.08.30 Европейская патентная заявка 0 306 228 относится к некоторым производным тиазолидиндиона, как обладающим гипогликемической и гиполипидимической активностью. Неожиданно было замечено, что специфическая группа соединений в пределах формулы согласно ЕР 0 306 228, улучшает селективность действия и имеет, следовательно, специфическое применение для лечения гипергликемии. Эти соединения имеют хорошую водную стабильность и хорошую стабильность в твердой форме, причем отмечено, что некоторые из этих соединений являются особенно устойчивыми. Кроме того, эти соединения значительно лучше растворяются в воде, чем соответствующее свободное основание. Неожиданная стабильность и растворимость в воде этих соединений обеспечивают значительные преимущества в технологии приготовления и применении. Соответственно, настоящее изобретение предлагает соль малеиновой кислоты 5-4-2(-метил-(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона. Другим объектом изобретения является фармацевтически приемлемый гидрат соли малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4 диона. Согласно другому аспекту, настоящее изобретение также предлагает способ получения соли малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемого гидрата, при котором осуществляют взаимодействие 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона с источником малеат-иона и полученный продукт, при необходимости, переводят в фармацевтически приемлемый гидрат. Реакция между солью малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил-(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона и источником малеат-иона обычно выполняется при стандартных условиях для формирования соли, например, путем смешивания соли малеиновой кислоты и источника малеат-иона соответственно в приблизительно эквимолярных количествах, однако предпочтительно использование небольшого излишка источника малеат-иона в растворителе, обычно 1-4 алканольном, например этаноле, при любой температуре, которая обеспечивает подходящую скорость формирования требуемого продукта,обычно при повышенной температуре, например при температуре обратного тока растворителя, после чего проводят кристаллизацию требуемого продукта. Фармацевтически приемлемый гидрат соли малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил-(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона может быть приготовлен путем стандартных химических процедур. Стабильность соединений, согласно изобретению, можно определить, используя стандартные количественные аналитические способы. Например, стабильность соединений в твердой форме можно определить, используя такой ускоренный тест испытания стабильности, как дифференциальную сканирующую калориметрию , термогравиметрический анализи изотермическое тестирование при повышенных температурах,включая стандартный тест на хранение, при котором тестируемые соединения в течение определенного периода времени хранят при условиях контроля температуры и влажности. Количественный анализ при сравнении с соответствующими исходными эталонами, про 2 13397 1 2010.08.30 веденный до, в течение и после определенного периода хранения, позволяет определить стабильность анализируемого соединения. Соединения, согласно изобретению, в значительно большей степени растворимы в воде,чем соответствующее свободное основание. Таким образом, удобный способ для определения стабильности соединений, согласно изобретению, в водном растворе включает определение степени осаждения исходного свободного основания из водного раствора анализируемого соединения при известных температурных условиях и в течение известного периода времени. Количественный анализ при вышеупомянутых тестах можно выполнить, используя стандартные способы, обычно хроматографические способы, например жидкостную хроматографию высокого давления. Как упомянуто выше, показано, что соединения, согласно изобретению, имеют полезные терапевтические свойства. Еще одним объектом изобретения является применение соли малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемого гидрата в качестве терапевтически активного вещества для лечения или профилактики гипергликемии. Согласно другому аспекту, настоящее изобретение также предлагает применение соли малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4 диона или ее фармацевтически приемлемого гидрата для лечения или профилактики гипергликемии. Соль малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона и/или ее фармацевтически приемлемый гидрат можно вводитьили, предпочтительно, как фармацевтический состав, включающий также фармацевтически приемлемый носитель. Соответственно, настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию для лечения или профилактики гипергликемии, включающую соль малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил-(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемый гидрат и фармацевтически приемлемый носитель. Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый охватывает соединения,составы и ингредиенты для применения в медицине и ветеринарии например термин фармацевтически приемлемая соль включает соль, приемлемую для ветеринарии. При желании фармацевтическую композицию производят расфасованной в упаковки,с приложенными рукописными или печатными инструкциями по применению. Обычно фармацевтические композиции, согласно настоящему изобретению, предназначены для орального введения, хотя предусмотрены также композиции для других способов введения, например инъекции и введения через кожу. Наиболее предпочтительные фармацевтические композиции для орального введения это унифицированные дозы, например таблетки и капсулы. Можно использовать также другие фиксированные унифицированные дозы, например порошки в пакетиках. Согласно обычной фармацевтической практике, носитель может включать растворитель, заполнитель, расщепитель, смачивающий агент, смазку, краситель, вкусовой или другой стандартный адьювант. Типичные носители включают, например, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, крахмал гликолата натрия, поливинилпирролидон, поливинилполипирролидон, стеарат магния или сульфат лаурила натрия. Наиболее подходящий состав будет сформулирован в форме унифицированной дозы. Такая унифицированная доза обычно содержит активный ингредиент в количестве в диапазоне от 0,1 до 1000 мг, как правило от 0,1 до 500 мг, и, в частности, от 0,1 до 250 мг. Настоящее изобретение также предлагает способ лечения и/или профилактики гипергликемии у человекообразных или не относящихся к человекообразным млекопитающих,3 13397 1 2010.08.30 который включает введение эффективного, нетоксичного, количества соли малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона и/или ее фармацевтически приемлемого гидрата нуждающемуся в этом человекообразному или не относящемуся к человекообразным млекопитающему, страдающему гипергликемией. При необходимости активный ингредиент можно вводить как описанную выше фармацевтическую композицию, что представляет собой специфический аспект настоящего изобретения. При лечении и/или профилактике гипергликемии у человека соль малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-диона и/или ее фармацевтически приемлемый гидрат можно принимать в дозах, описанных выше, от одного до шести раз в день таким образом, чтобы общая дневная доза для взрослого пациента весом 70 кг обычно находилась в диапазоне от 0,1 до 6000 мг и, как правило, приблизительно от 1 до 1500 мг. При лечении и/или профилактике гипергликемии у не относящихся к человекообразным млекопитающих, в частности у собак, активный ингредиент можно вводить орально,обычно один или два раза в день в количестве в диапазоне от приблизительно 0,025 мг/кг до 25 мг/кг, например от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг. Согласно следующему аспекту, настоящее изобретение предлагает применение соли малеиновой кислоты 5-4-2-(-метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4 диона или ее фармацевтически приемлемого гидрата для производства медикамента для лечения или профилактики гипергликемии. Следующий пример иллюстрирует изобретение. Пример 1. 5-4-2-(-Метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-дион, соль малеиновой кислоты. 5-4-2-(-Метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-дион (470 г) и малеиновую кислоту (137 г) растворяют в этаноле (41.) при кипении. Горячий раствор фильтруют через диатомовую землю и затем медленно охлаждают при осторожном перемешивании. После охлаждения в течение нескольких часов в холодильнике при 0-5 С малеат фильтруют, промывают этанолом и высушивают в вакууме при 50 для получения в результате 446 г (73 ) продукта. Точка плавления - 120-121 С. 1 Н(6-) 3.0-3.35 (2 Н, комплекс) 3.10 (3 Н, ) 3.95 (2 Н, ) 4.15 (2 Н, ) 4.85 (1 Н, комплекс) 6.20 (2 Н, ) 6.65 (1 Н, ) 6.85 (3 Н, комплекс) 7.15 (2 Н, ) 7.65 (1 Н, ) 8.05 (1 Н, комплекс) 11.85-12.1 (1 Н, широкий, заменяется на 2). В диапазоне 2-5 млн.1 наблюдают очень широкий сигнал, который, как считают, вызван остатком воды растворителя и обменными карбоксильными кислотными протонами. Пример 2. 5-4-2-(-Метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-дион, соль малеиновой кислоты. 5-4-2-(-Метил(2-пиридил)амино)этоксибензилтиазолидин-2,4-дион, соль малеиновой кислоты (294,6 г, 0,825 М) и малеиновую кислоту (95,8 г, 0,825 М) перемешивают в этаноле (2.71) при его обратном токе до растворения всего твердого вещества. Затем добавляют обесвечивающий древесный уголь и горячий раствор фильтруют через целит, охлаждают до комнатной температуры при перемешивании. После охлаждения в течение нескольких часов в холодильнике при 0-5 С указанное в заголовке соединение фильтруют, собирают и высушивают при 50 С под вакуумом в течение ночи для получения в результате 364,1 г (87 ) продукта. Точка плавления - 119-119,5 С. Спектры 1 Нбыли такие, как в примере 1. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 4