Карбоксамидные производные пирролидина, пиперидина и гексагидроазепина для лечения нарушений, вызываемых тромбозом

с условием, что когда Х - С(О), тогда или К - иной, чем Н, или 112 - ИНОЙ, чем Н, И с условием, что когда 4 У - (СН(СО 2 К )СН)Ч, то Х - инои, чем С(О) или СН 2 5 2 -1 (СО 2 Н, СО 2-С 1-С 3-алкил или 5-тетразол при условии, что, по крайней мере, один из К и К водород его энантиомер или фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что К 5 представляет собой Н ю 1 К - Н или С(О)11(К )У 2 М (Снйпп А - пиперидин-2-Ил, пиперидин-З-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил,пирролидин-2-ил пирролидин-З-ил или ЫНК 2. 3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что 115 - Н, 112 - Н. 4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что 115 - Н, ш - 1 или 2. 5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что 115 - Н, Х - С(О). 6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что К 5 - Н, К - Н. 7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что К 5 - Н, с 1 - 1. 8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что К 5 - Н, 114 - Н. 9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что 115 - Н, 2 - СО 2 Н. 10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что группа С(О)1 Т(К)У 2 расположена в 3 или 4 положениях центрального азацикла. 11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что группа С(О)М(К 1)У 2 расположена в 3 положении центрального азацикла. 12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей Ы-З-(4-пиперидинпропионил)нипекотил(3-амино-3-фенил)пропионовую кислоту,Ы-З-(4-пиперидинметиламинокарбонил)нипекотил(3-амино-2-метил)пропионовую кислоту,а-метиловьтй эфир Ы-З-(4-пиперидинметилоксикарбонил)нипекотил-В-аспартовой кислоты,Ы-З-(4-пиперидинпропионил)пирролидин-3-карбонил 3-амино-3-(4-толил)пропионовую кислоту,Ы-З-(4-пиперидинпропионил)изонипекотил(3-амино-3-метил)пропионовую кислоту,Ы-З-(4-пиперидинпропионил)изонипекотилЗ-амино-З-(4-карбоксифенил)пропионовую кислоту,М-З-(4-11-метилпиперидинпропионищнипекотил-3-аминопропионовую кислоту,М-З(4-пиперидинпропионил)нипекотил-4-оксонипекотовую кислоту,Ы-З- 4 пипе идинп опионил нипекотил 3-амино-3-(2-т иметилсилилэтинил п опиоР Р Р новую кислоту,М-З-(6-аминокапроил)нипекотил-3-амино-3-(3-пиридил)пропионовую кислоту,Ы-З-(4-пиперидинпропионил)-К-(-)-нипекотил(3-амино-2-гидрокси)пропионовую кислоту,М-З-(4-пиперидинэтансульфонил)нипекотил-3-аминопропионовую кислоту,М-З-(4-пиперидинпропионил)нипекотил-5 Н-(2-аминоэтил)тетразол,М-З-(4-Ы-метилпиперазинпропионищнипекотилЗ-амино-3-(3,4-метилендиоксифенил)пропионовую кислоту,М-З-(4-ЫметилпипсразинпропионищнипекотилЗ-амино-З-(3-хинолинил)пропионовую кислоту,113-(4-пиперидинпропионил)-К-(-)-нипекотил(5)-3-амино-3-(3 ,4-мегилендиоксифенил)пропионовую кислоту,М-З-(4-пиперидинпропионищгексагидроазепин-З-карбонил 3-амино-3-(3-хИнолинил) пропионовую кислоту,23. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей24. Композиция для лечения опосредованных тромбоцитами нарушений, вызываемых тромбозом, включающая соединение формулы 1 по п. 1 в эффективном для лечения данных расстройств количестве в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.25. Способ лечения опосредованных тромбоцитами нарушений, вызываемых тромбозом,включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы 1 по п. 1.26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что эффективное количество соединения составляет 0,1-30 О,О мг/кг в день. 27. Способ получения соединения формулы АСг 4о / о Н , (АС 4) Риф М ОН Н включающий обработку соединения формулы АОЗ Мамидазой пенициллина в водном растворе при рН приблизительно 7,5. 28. Соединение формулы АСЗ 4Агрегация тромбоцитов представляет собой начальный гемостатический ответдля ПЭТОПОГИЧЭСКОЭ распространение ЭТОГО НОРМЗЛЬНОГО ГЭМОСТЭТИЧЭСКОГО процесса МОЖЕТпривести к образованию тромба. Заключительный, общий путь метаболизма приагрегации тромбоцитов представляет собой связывание фибриногена сПЬЛНа (ОРНЬ/Ню). Следовательно, агенты, которые препятствуют связыванию фибриногена с (ЭРНВЛПА,Этиопосредованных тромбоцитами нарушений, вызываемых тромбозом, ЗКТИВИЗИРОВЗННЫМ, открытом ГЛ икопротеином тромбоцитаингибируют агрегацию тромбоцитов. агенты применяют при лечении(нестабильной) ангины, повторной окклюзии после тромболитической терапии ипластической операции на сосудах, воспаления и ряда вазоокклюзивных нарушений. Рецептор фибриногена (ЗРПЬЛНа) активизируется такими стимулами, как, например,АДФ, коллаген, тромбин, экспонирующий связывающие домены к двум различным пептидным областям фибриногена оъ-цепь Аг 9-6 у-Азр (КЭВ) и у-цепь НЕэ-Нбэ-Ьеи-(Ыу 6 у-Аа-Ьуэ-СЭп-Аа-С 5 у-азр-/а (ННЬОЗАКОАСЗВУ, 7400-411). Поскольку эти фрагменты пептида способны непосредственно ингибировать связывание фибриногена с ОРНЬЛПа,то миметик этих фрагментов таюке может служить как антагонист. Фактически, до этого изобретения были известны сильные, основанные на КЭВ, антагонисты, которые ингибируют связывание фибриногена с ОРНЬ/Ша и агрегацию тромбоцитов, например,520438857 (. АЕ 9, а. Мес. Слет. 1992, 35, 4393) имеет С 5 о при 0,094 мкм по сравнению с опосредованной тромбином агрегацией тромбоцитов Еп уйтго. Некоторые из этих агентов также демонстрировали Ел что эффективность как антитромботические агенты и в некоторых случаях их применяли также вместе с фибринолитической терапией,например, т-РА или стрептокиназой (д. А. 2 аЫоскй, Сиггеп Рпагтасеитйса Везйуп, 1995,1, 533). Как показывают описанные далее результаты фармакологическогоисследования, соединения согласно настоящему изобретению обладают способностью блокировать связывание фибриногена с изолированным ОРНЬЛНа (1050 О,00 О 2-1 З 9мкм), ингибировать агрегацию тромбоцитов Еп уйтго в присутствии ряда стимуляторов тромбоцитов (0,019 - 65,0 мкм по сравнению с тромбина), и кроме того, ингибировать ех уйуо агрегацию тромбоцитов в моделях животных. Кроме того, эти агенты демонстрируют эффективность в животных моделях тромбоза, как их предшественники(Производные нипекотовой кислоты как антитромботические соединения, заявка Не 08/213772, от 16 марта 1994). Соединения по настоящему изобретению показывают эффективность как антитромботические агенты благодаря их способности предотвращать агрегацию тромбоцитов. Кроме того, поскольку соединения согласно этому изобретению ингибируют опосредованную интегрином адгезию клетка-клетка или кпетка-матрикс, их можно таюке применять при воспалении, резорбции костей, метастазе клеток опухоли, и т.д. (О. Сох, Вги 9 Меи/з Регзрестйуез 1995, 8, 197).Настоящее ИЗОбРВТЭНИЕ касается соединений, представленных следующей