Способ получения производных тиенопирана

/ Изобретение относится н способу получения новых производных тиенопирана которые могут быть использованы для активации мембран Н - каналов гладкой мускулатуры.Известны замещенные в четвертом положении с помощью - циклоалканов бензопираты, которые понижают кровяное давление (1).Заданейизобретения является улучшение фармакологического воздействия по сравнению с известным аналогом.Предметом изобретения является способ получения новых произ водных тиенопирана общей формулы 1 ЬСНъ где п - целое число 3 или 4, заключающийся в том, что соединение общей формулы 11 О Нгде Х - атом хлора, брома или иода подвергают взаимодействию ссоединением общей формулы 111где п имеет вышеуказанное значение, в среде инертного органического разбавителя в присутствии, не менее двух эквивалентов сильного, ненуклеофильного основания, и при необходимости полу ченный таким образом рацемат разделяют на энантиомеры.Реакция взаимодействия соединения формулы 11 с соединением формулы 111 осуществляется в инертном, безводном органическом разбавителе, как например, в диметилформамиде или диметилсульфок сице. При этом количество применяемого разбавителя не является критическим, если применяется абсолютно безводный разбавительд Однако, если же в разбавителе остались лишь следы воды, то применяемое количество растворителя должно быть как можно меньшим для того, чтобы было обеспечено еще хорошее перемешивание партнеров по реакции при перемешивании.Для осуществления реакции соединение общей формулы 1 растворяется в разбавителе и при добавлении 13 эквивалентов, предпочтительно при небольшом избытке сильного, ненуклеофильного основания, как например, щелочного гидрида или триметилсилонолата щелочи перемешивается с ними. При этом щелочь растворяется в том же разбавителе или, в случае с гидридом щелочи, в парафиновом масле. Температура реакции находится в диапазоне от О до 4 ОС причем предпочитается комнатная температура. Перемешивание продолжаетсяот 5 минут до 1 часа вплоть до завершения образования эпоксида. Затем последовательно при перемешивании задаются 1-3 эквивалента, предпочтительно 1,2 до 1,6 эквивалентов соединения общей формулы 111, возможно растворенных в таком же разбавителе,и, по меньшей мере, следующий эквивалент, предпочтительно 1,2 до 1,6 эквивалента вышеуказанного основания.Повышенный избыток основания не является вредным факторомисходя из практических соображений, стремятся к тому, что быобщее количество основания не превышало четырех эквивалентов. Температура реакции находится в диапазоне от О до 5 ОС преимущественно при комнатной температуре. Продолжительность реакциисоставляет от 1 до 6 часов, причем более продолжительная реакциякобъясняется более низкими температурами.После заверщения реакции реакционный раствор нейтрализуется слабой кислотой, предпочтительно ледяной уксусной кислотой,или оставляется со слабой кислотностью. Дальнейшая обработка осуществляется обычными и каждому специалисту привычными методами,как-то экстрагированием, осаждением или перекристаллизацией.При вышеуказанном преобразовании в случае, если не применялись чистые энантиомерные исходные продукты, образуется рацемат. Этот продукт может быть разделен обычными и привычными для специалистов методами.При этом поступают таким образом, что с помощью чистого энантиомерного альфа-метилбензилизоцианата получают диастереомерную пару уретана этот продукт затем посредством кристаллизации или колонной хроматографии разделяют, и уретановую группу с трихлорсиланом в присутствии триэтиламина снова удаляют посредством восстановления.Соединения формулы 1 да т 1 то и ли чттго моделях активи руют мембран -Н-каналы гладкой мускулатуры.На основевэтих фармакологических свойств новые соединения в отдельности или в смеси с другими активными веществами применяются в качестве медикамента в виде обычных галеновых лекарственных форм при заболеваниях, которые смягчаются или вылечиваются посредством активирования мембран-Н-каналов, как например,высокое кровяное давление или астма.Соединения формулы 1 предназначены для применения на чело 4веке и могут приниматься обычным способом, как например, орально или парентерально.Преимущественно они применяются орально причем суточная доза составляет около 0,1 до 100 мг/кг веса тела, преимущественно от 0,2 до 20 мг/кг веса тела. Лечащий врач может, однако, в зависимости от общего состояния и возраста пациента, соответствующей субстанции формулы 1, вида болезни и характера проявления выписывать дозы также выше или ниже вышеуказанных данны.Если же предложенные субстанции применяются для профилакти КИ ТО ВЫПИСЫВЭВМЫЭ ДОЗЫ НЭХОДНТСЯ ПрИМВрНО В тех же СЗМЫМ предее ., лак, как и вслучае лечения. В случае профилактики предпочитается также оральный прием.Соединения формулы могут применяться в медикаментах по отдельности или в сочетании с другими фармацевтически активными субстанцинми, причем содержание соединений формулы 1 составляет от 0,1 до 99. В общем, фармацевтически активные соединения находятся в смеси с соответствующими инертными вспомагательными веществаминосителями или разбавителями как-то фармацевтически пригодные разбавители, желатина, гуммиарабик, молочный сахар,крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоль, вазелин и т.п. Фармацевтические препараты могут быть приготовлены в твердом виде, например, в виде таблеток, драже,свеч, капсул и т.п., в жидком состоянии, например, в виде раство,ров, суспензий или эмульсий или в составах с замедленным выделением активного вещества. В соответствующих случаях они стерели зуютсн и содержат вспомогательные вещества, как-то консерванты,стабилизаторы или эмульгаторы, соли для изменения осмотическогоВ частности, фармацевтические препараты могут содержать