Способ получения производных 12- амино-пиридазино [4', 5':3,4]-пирроло [2,1-a] изохинолина или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей

(51)4 С 07 В 471/14//А 61 к 31/ай, государственный номитет 3 1 /5 о по иэовРепзниям и отнРнтиям при гннт ссор(71) Берингер Ингельгейм КГ (ПЕ)где К, и К 1 (одииековые или раные) Н, еллил С 3 Сдциклоалкил, СС 5-ал кип, ССд-алкил, замешанный ОН,ОСНЗ, Ы(СН 5)2 циклогексилом, фенилом диметоксифеннлом пирропндино группой (оиа может быть замещена(56) Патент США Р 443143 СН 3) пиперндиногруппой, морфолинокл. С 07 В 47/14, опубликь 1979. группой, фурилом пиридиногруппод, - тиенилом, метнлпирролилом фенил,(Бд) СПОСОБ П 0 ЛУЧЕНИНПРОИ 3 В 0 ДНЫХ неэамещенньй или замешанный одним 12 АМИН 0-ПИРИДА 3 ИНО 4 53,41 галореном, или ягнят или мин-дм,ГШРРОЛО 2,-аИЗОХИНОШ/ЕНАШШ ИХ а Кд - Н или В и 11.2 вместе означаФИЗИОЛОГИЧЕСШ ПЕРЕНОСШЪХ ПШШТОТНОЧ ЮТ МОРФО-ТИНОГРУППУ, ПИРРОЛИДИННЛ,АПДИТИВНЪЩ СОЛЕЙ пиперазиногруппу, замещеиную феиил Втнломйли их физиологически пере(57) Изобретение касается гетероцик- ниЪ едеНйв Обдддаюшик 99390 лических соединений в частндсти еащитньш дейстеием, что может быть способа получения производных 12- использовано в медицине. Цель изобдмннпиридазиодт 5 д 3 д.пирродо ретения создание новых более актив 2 ан 3 охинолна общей формуды . ных соединений указанного класса.Синтез ведут реакцией соединения общей формулы 11, где Ед Ч низший ал кип с соединением формулы ЫНК 1 В 1 ЦфО тщекти К 1 см.шшщшнет. гидратом. Целевой продукт выделяют в НЭСО свободном виде или в виде фиэиопогхР А чески переносимой кислотноацдитивной(1) соли. новые соединения по иеврозаЩитной активности превосходят мускарин при средней токсичности. 1 табл. А .Изобретение относится к способу получения новых биологически активных3,дпирроло 21 аизохинолина или иш физиологически переносимых кислотгзащитным действием. Указанное свой ство предполагает применение этих соединенийв медицине.Цель изобретения Ы получение новым гетероциклических соединений, обладающих улучшенной в сравнении с мускарнном активностью.(ЫЫдиметиламиноэтил)-амина в 100 мл диметилацетамида нагревают в течение 2 ч до тепературы кипения. 25 После охлаждения до комнатной темпеч ратуры оранжевожелтый раствор сгущают в вакууме, маслянисты остатокют водой-и сушат над сульфатбм натрия 0 После удаления растворителя подверга ют очистке на колонне, содержащей 0 окись алюминия (нейтральная, степенькачестве элюента-смеси метиленклоридаЬ 5 и метанола (1008). Продукт реакции растворяют в этаноле н путем добав- 7 ления зтанольной соляной кислоты выделяют в качестве гидрохлорида. при этом выиод составляет 6,6 г (7 З ИО теории), т.пл. 271 ч 272 С. П р и м е р 2. ЗдДигидро-67 диметокси 12 гидразино-пиридазино г Еда 53,4 дирроло 2,аивохинолин,Ц 5 5 г 3,4 дигидро 6 Д 7-диметокси 12кипения. По окончании реакции раствор сгущают в вакууме, остаток смешивают с водой, отсасышают н фильтровальный остаток перекристаллизовывают из этанола И простого эфира. Получают соединениес выходом 3 д г (712 теот,рни), т.пл. 255-257 С.в течение 5 ч до температуры кипе ния. По окончании реакции смесь упаривают, ЦОСТЗТОК суспендируют В хлор ристом метилене и отсасывают. После растворения остатка на фильтре в горячем метаноле основание переводятСв гидрохлорид путем добавления эта нольиой соляной кислоты и осаждают.Аналогично примеру З получают слгдУЮЩие соединения м34 Тпирроло 21 аиэокннолина и, е 20 мл диметиламина вч 50 мл диметил-автоклаве до 12 ОС. По окончании ре такции растворитель удаляют в вакуучме остаток очищают на силикагелеацетамнда нагревают в течение 15 ч до температуры кипения. По окончании реакции сгущают р вакууме, остатокрастирают В метиленхлорнде и отсасы 15 вают Продукт реакции растворяют в смеси метиленхлорида и метанола, переводят в гидрохпорид путем добавпения этанольной соляной кислоты идиметокси 2 циклогекснлметил-пнгн дазино 4 53,дпирроло 2,1 аиэо хинолина выиод 5,2 г (87 теории) тпп. 262 С.5 г 3 ддигидро-6,7 диметокси 12 метилмеркаптодпиридазинод, 53,д пирроло 2 аиэохинолина в 50 мл анилина в атмосфере азота в течение 6 ч до температуры кипения. Избыточный анилин отделяют в вакууме,остаток растирают в метнленхлорнде,отсасывают и перекристаллизовывают. из смеси метанола и метиленхлорида,причем выход составляет 30 пКХШХ Гидре хл 0 гид 3 . д-дигидро-б 7 диметокси 122(4 пирндинил)-этил 1 аммно-пнридазинод 1, 534 пирроло 2,Ъаизохинолина, вьшод 4, гГомогенизат из аммоноварога мозга крысы инкубировали пирезепином трития и добавлением-исследуемого вещества вытесняли радиолиганды. Вы теснение радиопигандов свидетельствует о степени сродства вещества с мускаринкопннэнергическим рецептором, в частности М 1. 0 сродстве свидетельствуеч-кажущаясяЖонтсатитадиссоциацни (Кл), которая указывается в нмоль/л. По-активноетн соединения сравнивали с мускарином (тетрагидрод доксиЫН,Ы-5 тетралитин 2-ФУванме танамоний) кардиот и невроэащитным средством.