Способ получения производных азепина или их солей, или энантиомеров

ЗАРЕГИСТРИРОВАН В РЕСПУБЛНЕ БЕЛАРУСЬ ПАТЕНТНЭ БСЛ 5госУдАРствЕнныИ ИомИтЕт ссЬР по ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИИ И отнгнтт(72) Герхард.Вальтер клаус шнеидер 4 Карл-Геннц Вебер ил Армии Фюгнер (ФРГ)(57) Способ получения производных азецинд общейЙформушй5 в свободном виде, в виде водил или энантиомеров . Ис и гтем, что соединениейобщеи форму Удэгде Ед, паж имеют указанные эначенияподвергают взаимодействию с броьщианом в среде тетрагидрофурана спосле-г . дующим выделениемцелевого прьдукта Сизобретение относится к спососу 1 получения новых производных аэепина В ЧаСТН 0 СТНК СПОСОбУ ПОЛУЧЕНИЯ ПРО лнэводных азепина общей формулы с(1) 31 ЗА Н . 1121 Т где 1 Н, Сл 4 еН при ХСНдО,г В -Н. -СЕ, дСН Н, 121 СН 4 при х-о Э 8 3 ан. вага-си при х-ц, 5 846-ОСН 5 К 2 еН при Хч 3 или их солей, обладающих фармаколоИзвестен способ 1 получения БН-5-трназоло 51 с-5-триазолов путем кипячения зквимолекулярного кот личества исходного 3 гидразино 5 три аэола с вгсн в водном метанолев тененне 48 ч с последующим Растворе нием.образовавшегося после отгонки-растворителя осадка В ВОД И нейтра лизации растворауксуснокиоым натрим. ФЕ П . 11 351 3 1 . Ъ и пнгвг СЪТ Т . гНЧ 3 . ЩНдЦель изобретения получение новых производных азепина обладаю.ШЦИХ ЦЕННЫМИ фармакологическими СВОЙ-т ствами. Поставленная цель достигаетсясогласно способу получении производ ных азепнна общей формулы (1), заклчающемуся во взаимодействии соединения общей фо мулы. ценил, 1 . т с бромцианом в среде тетрагидрофура на С ПОСЛЭДУЮЩИМ ВЫДЕЛЗНЙЕМ ЦЕЛЕВО го продукта в свободном виде, в виде соли или энантиомеров.абсолютного тетрагидрофурана. Реак ннонную смесь в течение ночи размешивают при комнатной температуре,прибавляют 50 мл простого эфира и затем отсасывают кристаллы. ВыходСвободное основание, получаемое из гидробромида с помощью водного натрового щелока имеет точку планы пения 20520 ВС ацетоннтрил).для получения гидрохлорида суспенсию свободного основания в метаноле обрабатывашт рассчитанным ко-личеством эфирной соляной кислоты И затем добавлением простого эфира выделяют гидрохлорид. Точка плавпеч ния 27227 С (метанол/простой зфиръАналогично получают следующие соединения - . 1 гидрохлорид 3 амино-7-хлор-913 Ьд дигидро 1 ндибенэс,Е-имидазо- 15 цазепина выход 75, точкаГЦ) гидробромид.3 амино-12 хлор 1 о 13 Ь-дИгидроЬЕимидазо 15 З С 14)оксазепнна выход 76 точка плавления ЗООС (ацетонитрил/уксусНЫНэфирЭа . 1 У) гидробромид 3 амино 7-хлор 113 ь дигидродибензЬимидазо 15 а36,5 г 0146 моль рацематическо го основания 3-амино 9,13 Ь-дигидро-дибензГс,Еиммдаэо 1,5-Цаэепина и 55,1 г (О 164 моль) дибензоилЬвиниои кислоты растворяют в 1 л метанола. при охлаждении образуется осадок, который отсасывают. Получ чаеме кристаллы перекристаллизовывают из.метанола до достижения постоянных точки плавления н показателя вращения. Точка плавления 150152 С Д 1 д 20 О (с 1, метанол). выделившееся обычным образом основание растворяют в метаноле и с помоч. щью эфирной соляной кислоты переводят в гидрохлорид. точка плавле ния 2 бб-269 С ы 2 в 5(с 1спирт). Аналогично получают энан. тиомер при применении дибензоил-0-(-)виннон кислоты. гидрохлорид имеет-точку плавления 266269 СБ 1 1 спирт. При относительно низкои токсичности новые про ИЗВОДНЫЕ ЗВЕПИНЗ ОТЛИЧЗЮТСЯ продол ЖНТЗЛЬНЫМИ ПР 0 ТНВОаЛЛерГИЧеСКИМ ПРОТНВОГНСТЭМИННЫМ И ПРОТИБОСЕРО ТОНИННЫМ действиями КРОМЕ ТОГО, ОНИдэадерживают СКОПЛЭННЕ КРОВЯНЫХ ПЛЕС ТИНОК. ТЕРЗПЭБТИЧЕСКИМН ВОЗМОЖНОСТЕ МИ применения НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЯВ ЛЯЮТСЯ, например, ЛЕЧЕНИЕ реакции, вызываемых путем высвобождения гиста-30мина или серотонина, бронхиальная астма, аллергические бронхит, ринит,Особенное значение для терапевтических целейдиненин. Оральное действие является также значительным преимуществом по сравнению с динатриевой солью бромоглициновой кислоты, являющейся торговым продуктом для лечения бронхиальной астмы и аллергического бронхита . Для определенияантивиости новых соединений проводились опыты на ал-. лгргиэированных крысах после пассивной сенсибилизации животных с антителами иммунгло 6 улина Е с последуюЩей антигенпровокациеи. Таким образом вызывались пассивная кожная анафилаксия (ПкА)и пассивная анафилаксия (ПАЛ). - Антианафилактическое действие иовых-соединений подтверждалось на собаках, у которых проявляется повыАнтигистамнническое и антигеротонииное действия подтверждались тещ что после внутривенной дачи или да-. чи через ротооединения тормозят У крыс, собак н обезьян полученные путем внутривенной инъекции гистамина волдыри. Определение количестваОСУЩЕСТВЛЯЛОСЪ ПУТЕМ измерения вол дыря после экстравазапии красителяАнтисеротонинное действие докаЗЫВЗЛОСЬ активностью ОТНОСНЕЛЬ-. но отека лапы крысы, вызываемого серотонииом., . н Результаты опытов приведены вимеет хорошее оральное действие Сое 35 таблице. - Соединение ПКА ЕДЫ), ПАЛ Едырг лд 6-мг/кг мг/кц, мк/кг кры (мышь через рот)(крыса са внутричерез рот венно) Гидробромид (пример 1) 6 0,052 1 325 1 0,96 - 11 1,1 - 340 1 П 1 2,5 -р х 5,4 - Составитель Н. Подхалюзина Редактор А. Лежнина ТехредМ.Гергель корректорЕ. РощкоВНИИПИ Государственного комитета сссгпо делам изобретении и открытий 113035, Москва, Ж 35, Раушская наб. д.4/5