Способ получения производных хинолина или их солей

Изобретение относится к способу получения новых производныхинолинкарбоиовой кислоты общей формулы- группа . или их солей, обладающих высокой ан тибактериальной активностью.Известна реакция образования С-Ысвяаи взаимодействием галогенпроизводны с аминами. Условия проведения процесса зависят от характера исходного соединения 1.Цель изобретения синтез новых соединений, обладающих ценным физиопогическии свойствам.Поставленная-цель достигается тем, что согласно способу получения производных хинолина общей ФОРМУЛЫвводят в реакцию с Ыметилпиперазином в инертном растворителе, например пиридина, при кипячении реакционной массы с выделением целевого про- 40 дукта в свободном виде или в виде соли.-валентного кобальта, хрома, двухва лентной меди, трехвалентного железа, серебра, цинка, н соли органических оснований или гндрохлориды, сульфаты,фосфаты, ацетаты.лактаты иметансуль-50 фоиаты получают обычным способом.и 3 мл пиридина нагревают с обратны холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха. Остаток подкнсляют добавлением горячеговод ного раствора уксусной кислоты и отфильтровывают нерастворенную фракцию. ФИЛЬТРВТ ДОВОДЯТ ДО рН 1 добавлением концентрированной соляной кислотыи охлаждают. Отфильтрованный н перекристалпнвованньт из воды осадок содержнт 0,13 г гидрохлорида 6,8 дифтор 14-дигидро 1-метил 4 оксо-7(1 пнпе разинил)хинолин 3 карбоновой кисло ты, т.пл. 286288 С (с разложением). Найдено, 2 С 49,98 Н д,38Исходны продукт - 6,7,8 трифтор 1 ддигидро 1 метил 4 оксохииолин 3 карбоиовая кислота получен по следующей методике.Смесь 0,3 г этилового эфира 6,7,8 трифтор-1,ддигидродоксохи нолин-Зкарбоновой кислоты, 0,8 г безводного карбоната калия, 1,6 г иодистого метила и 10 мл диметилформамда (ДМФ) нагревают при перемешмвании в течение 10 ч при 90-100 С. Смесь выпаривают досуха. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном. Органический спой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток добавляют к смеси из 5 мл 18-ной соляной кислоты н 2,5 мл этанола,полученную смесь кипятят с обратны холодильником в течение 2,5 ч. После добавления 5 мл воды и 5 мл этанола и охлаждения выавшмй осадок отфильт,ровынают и перекристаллизовывают из смеси диметилформамшда и этанола,получают 0,22 г 6,7,8-трифтор 1,4 дигидроТ-метил 4 оксохинолии-3 кар боновой кислоты, т.пл. 255-258 С.Смссь 0,22 г 6,7,8 трифтор 1,4 дигидро-4 оксо-1 нпропилхинолин 3-карбоновой кислоты,0,34 г пипераэина и З мл пиридина кипятят с обратньщ холодильником в течение Б Ч. Смесь выаривают досуха, Устанавливают водным раствором соляной кислоты рН 1 и охлаждают. Твердый остатокотфильт 3 1181544 41 нпропилхинолин 3 карбоновой кисло ты (т.пл. 202205 С) проводят по методике примера 1 с использованием вместо иодистого метила нпропилороП р и м е р 3. Гидрохлорид 1 аллил 6,8 дифтор 1,4-дигидро-4 оксо-7-С 1 пиперазинил)хинолии-3 карбоновой кислоты. . Смесь 0,24 г (1-аллил 6,7,8 три фтор 1,4 дигидро 4-оксо-хинолин 3 карбоновой кислоты, 0,34 г липераэит 25 на и 3 мл пиридина кипятят с обрат НЬШФ ХОЛОДИЙЬНИКОМ В ТЕЧЕНИЕ б Ч. После высушивают смесь досуха, остаток подкисляют до рН 1 прибавлением разбавленной соляной кислоты и охлаждают. Твердый остаток отфильтроВЬШБЮТ И ПЕРЕКРНСТЗ 1 ЪПНЗОВЬЕВЗЮТ ИЗ ВО ды получают 0,1 г гидрохлорида 1-аллил 6,8 дифторд 1,4 дигидро-4 оксоСЕчпипераэинил)хинолин 3 карбо 35Исходный продукт - 1 аллил 6,7,8. трифтор-14 дигндро 4 оисохинолнн 3 карбоновую кислоту (т.пл. 194197 С) получают по методике примера 1 с использованием вместо иодистого метила бромистого аллила.К смеси 6,78 трифтор 1(2-фторзтил)1,4-дигидрот 4 оксохинолин 3 карбоновой кислоты (0,2 г) и пнпера-55 вина (0,3 п)добавляют 5 мл пириди на и смесь кипятят с обратны холодильником в течение 6 Ч. Раствори 45ТЕЛЬ Нспарнют и остаток подкисляют, в значительной мере, добавление ддд НОГО раствора соляной кислоты. После охлаждения твердый остаток отфильтроБЬГВЕНОТ Н ПЕРЕКРИСТЕЛЛИЭОВЪЕВЗЮТ НЗ воды, получают 0,09 г гидрохлорида б.8-лифтер-1(2 чфторэтил)-1,4-днгидч ро 4 оксо 7(1 пиперазинил)хинолин 3 карбоновой кислоты, т.пл. 291-294 СИсходный продукт - 6,78-трнфтор 1-(2 Фт 0 рэтил)1,4 гдигидро 4-оксохинолин 3 карбоновую кислоту получают ПО Методике, описанной ниже.22 Г безводного карбоната калия,0,8 г этилового эфира 6,7,8 трифтор 1,4 дигидро 4 оксохинолин 3 карбоно вой кислоты, 3,8 г 1-бром-2 фторэтад на, 4,5 г иодистого натрия и 30 мл ДМФ смешивают и нагревают при перемешивании в течение 10 ч при 9010 ОС. После выпаривании растворителя и охг лаждения к остатку добавляют воду и ЭКСТРЗГИРУЮТ дилорметаном, Органический слой промывают водой,сушат над безводным сульфатом натрия и выпарнвают. К твердому остатку добавляют смесь 14 мл 18-ной соляной кислоты и 7 мл этанола и кислую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Добавляют 14 млводы и 14 млэтанола к реакционной смеси и охлажда ют. Остаток отфилътровъшают н пере-. кристалливовывают из смеси ДМФи этанола, получают 0,34 г 6,7,3 трнфторОПЕРЕНИЕ .растворители Н ОХПЖДЕННЯ остаток доводят до рН 1 прибавлением водной соляной кислоты. охлажденную СМЕСЬ ОТФНЛЬТРОВЬГВЗЮТ Н ОСТЕТОК перекристалпнэовывают из воды, получают 0,08 г гидрохлорида 6,8-дифтор-1(2 фторэтил)1,4 дигидро 7(4 метил-1 пиперазиннл)-доксокннолииЗкарбоновой кислоты, т.пл. 269271 ССмесь 0,18 г гидрохлорида 1-этил 6,8 дифтор 1,ддигидро-4 оксо 7(1 пиперазинил)хииолни-3 карбоновой кислоты, 0,12 г триэтиламмна, 0,09 г бромистого аллила и 3 мл ДМФ нагревают при перемешивании при 90 С вОстаток растворяют в 2 н. растворе гидроксида натрия. Щелочной раствор доводят до рН 7 добавлением водной уксусной кислоты и экстрагируют ди кпорметаном. Органический слой проышают водой, высушиваютнад безводны сулъфатом натрия и нспаряют. остаток перекристаллизовышают из смеси ДМФ и этанола, получают 7-(4 аллил 1 пиперазинил)-1-этил 6,8-дифтор 1,ддигидродоксохинолин 3-карбоновую кислоту в количестве 0,055 г,т.пл. 227230 С (с разложением).0,2 г триэтиламмна, 0,3 г гидрохлорида 1-этил-6,8 дифтор-1,4-дигидрогд-оксо-7-(1 пилерааинил)хннолин 3-карбоновой кислоты, 0,19 г йодистого этила и.5 мл ДМФ сиеивают и нагревают при перемешвании в течение 3 ч при 90 С, растворитель испаряют. Остаток растворяют в 2 н. растворе гидроксиданатрия. Щелочной раствор нейтрализуют водны раство 30. КРИСТЗЛПНЗОБЬЕБЗЮТ ИЗ ВОДЫК, РОМ УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И ЭКСТРЗГИРУЮТ дихлорметаном. Слой диклорметаиа про мывают водой, высушвают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФ и этанола и получаютО,06 г 1 этил-7(дэтил 1 пиперазинил)6,8 дифтор 1,4 дигндро-д-оксохинолин 3 карбоновой кислоты, т.пл. 236-239 С.при перемешивании при 90 С в течение3 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 2 н растворе гидроксида натрия, нейтрализуют вод ной уксусной кислотой и акстрагируют днхлорметаном. Органический слой промывают водой, высуивают над безводным сульфатом натрия и отгоняют. Твердый остаток перекристаллизовылают из смеси ДМФ и этаноле, получают 0,08 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4 дигидро 7 А-(26 ч. После того, как смесь въшарива ют досуха, остаток сильно подкисляшют водной соляной кислотой и охлаждают. Остаток отфштьтровывают и переполучают. Найдено, Х С 48,94 Н 4,50 ы 1 о 76. - 0 н дн, щнсв Вычислено, С-д 9,3 О Н 4,65 Ы 10,78. Исходный продУкт. 6,7,8-трифтор 1,4 дигидро 1-(2-оксиэтил)4 оксихинолин 3 карбоновую кислоту получают по методике примера 1 с использованием вместо иодистого метила 2-бромэтанола. б . П р И м е р 10. Гидрохлорид 6,8-дифтор 1,4 дигидро-4-оксо 7(1 10К раствору, содержащему 0,2 г гидроксида натрия 2,5 мл воды и 2,5 мл 20 этанола, добавляют 0,2 г этилового эфира 7(4-адетил 1 пипераэинил)-1(2 хлорэтил)6,8-дифтор 1 дигидро 4 оксохинолин 3 карбоновой кислоты и смесь нагревают при перемешивании в течение 3 ч при 80-9 ОС. После охлаждения смесь сильно подкисляют концентрированнойсолянойкислотой.Искодны продукт этиловый эфир 7-(4 ацетил-1-пиперазинил)-1-(2-хлор этил)-68 дифтор 1 д-дигидро 4 оксо хинолин-3-карбоновой кислоты получают следующим способом.Смесь этилового эфира 67,8 три-фтор-1,А-дигидродоксохинолин-3 карбоновой кислоты (41 г), безводного карбонатакалия (5,2 г) 2 бромэтанола (95 г) и ДМФ (90 мл) пере 45 мешмвают при 1 ООС в течение 10 ч. После.вьтаривания смеси досуха остаток обрабатывают водой, экстрагируют днхлорметаном промывают водой, сушат и испаряют.Твердй остаток перекристаллизовьшают из атанола, получают этиловьй эфир 678 гтрифтор 1 д-дигидро-1(2-оксиэтил)4 оксихинолин 3 карбо 50Смесь приведенного вше эфира 1(2-оксиэтил)хннолина (12 г), пипечкипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После выпаривания смеси досуха остаток обрабатывают водой,подщелаченной карбонатом калия, и экстрагируют диклорметаном. Органический слойпромывают водой, высушвают испаряют, получают этиловьй эфир 6,8 днфтор 1,4-дигидро 1(2 оксиэтил)4 оксо 7(1-пиперазинил)хинолинЗкарбоновой кислоты.-К раствору указанного эфира 7(1-пиперазипил)хинолина (11 г) н уксусной кислоты (63 мл) добавляют 0,4 г уксусного ангидрида и смесь перемешивают при.8 ОС в течение 1 ч. После испарения растворителя остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном Органический слой промывают водой, высушвают и испаряют, получаютэтиловьй эфир 7(4 ацетил 1 пипераэинил)-5,8-дифтор-1,4 дигицро 1(2 оксиэтил)4 оксокино лин 3 карбоиовой кислоты. К охлажденному льдом раствору,содержащему указанны эфир 7-(даце тил 1 пиперазинил)хинолина (1,0 г),пиридин (О,27 г) и хлороформ (30 мл), по каплям добавляют раствор, содержащий тионилхлорид (З,2 г) и хлороформ (13 мл). Смесь перемешивают приРастворитель испаряют. Остаток слегка подщелачивают водныш раствором карбоната калия, экст.рагируют хлороформом, промывают водой,высушивают и испаряют. Затем остаток очищают хроматографированием на окиси алюминия, используя в качестве элюирующего агента хлороформ, получают этиповьт эфир 7-(4 ацетил-1 пиперазинил)-1-(2 хлорэтил)68-дифтер 1 Ь-дигидрочдоксохинолинЗ-карбоновой кислоты. П р и м е р 11. Соль серебра и 1 этил 68 дифтор-14-дНГНдро-7(4 окси 1 пиперидинил)- оксохино лин 3 карбоновой кислоты.К перемещиваемому раствору, содержащему 235 мг 1 этил 6,8-дифтор-1,д дигидро 7 Д-окси-1-пиперидннил)4 оксохинолин 3 карбоиовой кислоты,26,7 мг гидроксида натрия и 3 мл во ды добавляют раствор, содержащий щ 1 Т 3 мг нитрата серебра и 2 мл воды. Осадок отфильтровывают, промвают водой и высушивают, получают 28 д мг соли серебра И 1 этил-б,8 дифтор 5 й 14 дигидро-7-(Д-окси 1-пиперндинил)