Способ получения производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидин-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимических изомерных форм (его варианты)

К . ВОДОРОД ИЛИ НИЗШНН ЗЛКИЛВ гидроксил, низший алкоксил низший алкокси ч низтий апкоксил, фенокси - низшийалкил, феиокси низший ал коксил в котором фенил может быть замещен низшим алкоксилом или низшим алкилом амино, ди(низший алкил)амино, ди(низшии едкил)амино - низший алкоксил 4 морфолииил 1 пирролидннил 1 пиперидинил(1-пирролидниил) - низший апкоксил или (4 морфоли 1 2 нил).- низший алкоксилАг и Ат иезависимо один от другого феиил или феиил моно- или дизамещенный разными группами, выбранными из атома галогена, низшего апкила низшего алкокси алкоксикарбоиила трифторметила или пиридинил или тиеиилили их кислотио-аддитивных солей, или их стереохимических изомерныхформ, о т л И ч а ю щ ий с Я тем, что соединение общей формулыИМЕЮТ указ анные ВЫ ивгде К, Ка и Аг ше эначения В присутствии каталитических коли честв.сипьнойкислоть 1 винертноъяорга ническом растворителе при температу Изобретение относится к области ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫЙ ПВОНЗВОДНЫХ ПНПЕРИ дина общей формулыре кипения реакционной массы. и полученный енамил обшей формулыгде К, К, Ат И Агч не вые значения,подвергают восстановлению в присутствии комплексного гидрида металла в среде инертного органического растворителя при 3010 ОС с последующим выделением целевого продукта В свободном виде или в виде их кислотноаддитивны солей, или в виде их стереохимически изомерных формимеют указан Приоритет по признакам2 д.01.8 О при Ат - фенил или фениц, моно или дизамещенный галогеном низшим алкилом,низшим алкоксилом, или пири динилАт - фенил или фенил моно или дизамещенный галогеномннзши алкипом, низшим алкоксилом трифторметилом или низши алкоксикарбонилом, 29.П 9.8 Опри Ат - феиил, моноили дизамещенный низшим алкоксикарбонилом или трИфт 0 рметипом, или тиг иил Ах - пиридииил или ТИЗНИЛ. 2. В - атом водорода или низ ший алкил гидроксил, низший алкоксил низший алкокси ГДЭси - низший алкил, фенокси - низший алкоксил,в котором фенил может быть замещен низшим алкоксилом или низшим ал-3 килем, амино, ди(ниэшмй алкил)амино ди(низший(4-морфолинил) низший Палкоксил независимо один от дру- 20 гого фенил или феннл моно или дизамещенный разныи группами, выбранными ИЗ ЗТОМЗ ГЗЛО гена низшего алкила 25 низшего алкоксн, алкоксикарбонипа, трифтормеТИЛЕ ИЛИ ПИРИДНННД, ИЛИ тиенил, или их кислотноаддНтивиых солей, 30Цель изобретения разработка на ОСНОВЕ ИЗВЕСТНЫХ МЕТОДОВ СПОСОЗ ПО пучения новых производным пипернди- 35 на, обладающих выраженным противогистаминным действием и низкой токсичностью.Ага и Ат пиком комплексуГриньяра, ранее при готовленному из 39,7 мас.ч. 1-бром-4 фтор-2-метилбензола и 5,1 мас.ч. магния в 225 мас.ч. тетрагидрофурана порциями добавляют 8,4 мас.ч. параформальдегида. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 1 ч с нагреванием с обратим хо- 50 лодильником. Реакционную смесь охлаждают и вьшивают на смесь измельченного льда и уксусной кислоты. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт осушают фильтруют и упаривают. Оста-55 ток дистиллируют с получениемАналогичны путем получают также 4-хлор-3(трифторметил)бензометанол т.кип. 90 С при давлении 0,4 мм.П р и м е р 2. К 14,3 мас.ч. тио нилхлорида каплями добавляют раствор4 мас.ч. 4-фтор-2-метилбеиэолметанола и 0,9 мас.ч. Ы, М-диметилформамида в 45 мас.ч. метилбенаола при охлаждении на льду с водой. Затем добавляют 35 мас.ч. метилбенвола И перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатнойтемпературе. Реакционную смесь упарнвают, получают 17 мас.ч.Аналогичным путем получают также 1-хлор-4-(хлорметил)-2-(трифторметнл)бензол т.кип. 10 ОС при давлении 1 О ммДв небольшом количестве воды, 01 мас.ч. иодистого калия и 240 мас.ч 2 пропа нона перемешивают и нагревают с обратны холодильником в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают. Остаток отбирают в воден продукт экстрагируют метилбенволом. Экстракт осушают,фильтруют И упаривают, получая 13 мас.ч. (8722) д-фторт 2-метилбензолацетонитрила в качестве остатка. Аналогичным путем получают также 4-хлор-2-(трифторметил)бензолацетонитрид т.кип. 8 ЗС при давлении 0,2 мм. . у П р и м е р 4. Смесь 221 мас.ч. 4-фторбензолацетоннтрила 700 мас.ч.и 900 мас.ч. диметилбензола перемешивают в течение 5 мин. Затем каплями добавляют 309 мас.ч. метил-2-пропеноата (реакция Экзотермическая температура повышается до 65 С). После завершения реакции перемешивание проделают на протяжении ночи при 7 температуре кипения с обратным холодильником. Метанол отгоняют до тех пор, пока не будет достигнута внутренняя температура 110 С. После охлаждения каплями добавляют 1000 мас.ч. 6 н. раствора хпористоводородной кислоты и.все это перемешивают и нагревают с обратнын холодильником а течение 5 мин. После охлаждения слоиразделяют. Органическую фазу осушают,фильтруют и уларивают. Остаток пере мешвают и нагревают с обратны хот лодильником в течение 4 ч вместе с 500 мас.ч. воды и 500 мас.ч. раствора клористоводородной кислоты. После охлаждения продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт последовательно промывают водой, разбавленным раствором гидроокиси натрия и вновь водой. до нейтрализации, осушают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2 пропанола, получая 134,5 мас.ч. 1 т(дтфторфенил)-4-оксоциклогексант карбонитрила т.пл. 918 С.В соответствии с той же методикой и используя эквивалентное количество подходящего арилацетонитрила в каче стве исходного материала получают также следующие циклогексанон общей формулы СЪТ. 0 1 е .Аг Ат Температу ран в С 2-Пиридинил Т.пл. 90,1 2 ОСН 3 СБНд Т.кип. 17 О/-и нагреваемой с обратным холодильником смеси 71 мас.ч. Цианистого натрия,99 мас.ч. этанола и 85 мас.ч. воды каплями добавляют раствор 134 мас.ч 2(хлорметил)-Ц-фтор 1-метилбензола в 99 мас.ч. этанола. После заверше-0 ния реакции перемешивание продолжают вначале в течение 6 ч при кипении с обратным холодильником, а Затем в тет чение ночи при комнатной температуре. Этанол отгоняют и остаток отбирают в Д-метил 2-пентаноне И воде Слои разделяют иводную фазу трижды экстрагируют, используя 4-метил 2 пента НОН. Скомбинированные ОРГЭННЧЭСКИЭ ФЗЗЫ ДЕЗЖДЫ ПОМЪШЗЮТ ВОДОЙ, ОСУШЕЮТ,ФИЛЬТРУЮТ И УПЗРИВШОТ- ОСТЕТОК ДИЕТ тиллируют получая 98 масыч. 5-фтор-2 метилбензолацетонитрила т.кил. 12 Д 128 С при давлении 10 ммЦокиси натрия каплями добавляют раствор 727 мас.ч. Ы, Н-бис(2 хлорзтил) дтметилбеизолсульфонамида И 45,5 масч, 2,4-дихлорБензолацетонитрила в 90 мас.чтетратидрофурана. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 3 ч при 5 ОС. Реакционную смесь охлаждают,добавляют 216 мас.ч. метилбензола и 480 мас.ч. воды и слои разделяют. Органическуюфаэу промывают водой,осушают, фильтруюти упаривают. Остаток кристаллизуют из 2 тпропанола получая 28 мас.ч. (29) 4-(24-ди. ХЛ 9 рФЕНил)т 1-(д-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоннтрила т.пл.145 С. В соответствии с той же методикой и используя эквивалентное количество подкодящето арилацетонитрила получают 4-(2-фторфенил)1 т(дметилфенилсульфонил)4 пиперидинкарбонитрил Б виде остатка д 4-(5 хлор-2 метоксифенил((4 ме тилфеинлсульфонил)4 пнперидинкарбоннтрил 1(4-метилфенилсульфонил)-4-3 т(трифторметил)фенил-4-пиперидиикарт бонитрил . 4-(2 метоксифенил)-1 ч(4 метилфенилсульфонил)-4-липеридинкарбонитрил.П р и м е р 7. Раствор 296 мас.ч. Ы, Ы-бис(2-хлорэтил)-4-метилбензол сульфонамида и 149 Масоч-4 ФТ 0 Р 2 метилбензолацетонитрила в 90 мас.ч. метилбензоле каплями добавляют к раствору 56 мас.ч. литий-амида св 270 мас.ч. метилбензола при 90 С. После завершения реакции все нагревают до кипеиия с обратньм холодильником и перемешивают при этой температуре на протяжении ночи Реакцнонт ную смесь охлаждают, выливают на воду н разделяют слои. Органическую фазу осушают, фильтруют И упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанолаВ соответствии с той же методикой И используя эквивалентные лоличества подходящих исходных материалов полу чают 1150 мас.ч. 75-ного раствора серной кислоты перемешивают в течение 4 ч при 150 С. Каплями добавляют 1 192 мас.ч. этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и выливают на измельченный лед. Все это подщелачи ВЭЮТ ГИДРООКИСЬЮ ЗММОНИЯ И ПРОДУКТ экстрагируют дихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают получая 17,2 мас.ч. (68 д 2) этилового эфира Д-(2-фторфенил)п 4-пнперидинкарбоновой кислоты в виде остатка. Используя ту же методику гидролиза,Исходя из соответствующего карбонитрила почучают гидрохлорид этилового эфира Д-(3-метилфеиид)-д-пипери.дипкарбоиовой кислоты и гидрохлорид этилового эфира 4-12.4 8 дИХЛ 0 РФЕННл)-д-пиперипннкарбоновой кислоты.П Р И М е р 9. 16,32 мас.ч. 1-(4-метилфенилсульфонил)-Ь 3-(три 5 фторметил)-фенил-4 пиперидникарбо НИТРИЛЗ добавляют порциями к 35 мас.ч. 752-ного раствора серной кислоты и смесь перемешивают-и нагревают в течение 15 ч при 155 С. Затем каплями Ч10 добавляют 100 Мас.чэтанола. После ЗаверШеНИНреакции перемешивание продолжают на протяжении ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают15 И выливают на лед - воду. Все это Подщелачивают гидроокисью аммония и20 ридную соль в 2,2-оксибиспропане И 2 пропаноле.Соль отфильтровывают И СУШат получая 6 мас.2 (4 З 9) гидрохлорида этилового эфира 43-(этол30 нитрила, 5,6 мас.ч. гидроокиси калия И 220 Мар.ч. 1,2 зтандиола перемешивают и нагревают до кипения с обрат ным холодильником в течение 8 ч. РеЭКЦИОННУЮ СМЕСЬ охлаждают И ВЬШИВЗЮТ. 1 В соответствии с той же методикой 45 гидролиза и исходя из соответствующего карбонитрила попуиают 4(5 ХЛрВ-2 метоксифеннл)-1(4 МеТИЛФенилсульфонил)-4-пиперидинкар 50 новУЮ кислоту д-(2 метокснфенил) 1-(4-метилфеНнлсульфоннп)-4-пиперидннкарбоновую КИСПОТУ В виде остатка 4-(4-фтор 2 метилфенил)-1-(4-меТИЛФВННЛСУПЬФОНИЛ)-4-пиперидиикарбо НОВУЮ КИСПОТЪ 4-(3-хлор-2-метилфенил)-1-(4-меТИПФЕНИЛСУПЬФОННЛ)-4 пиперидинкар 5 о новую кислоту