Способ получения производных цефалоспорина или их сложных эфиров, простых эфиров или солей, или их гидратов, или гидратов их сложных эфиров, простых эфиров или солей

-Н - атом хлора, брома или йода и карбоксигруппа может быть в защищенном виде, о отщепляют галогвнацетильную амино-. ЗЭЩИТНУЮ группу И, В СО 0 ТЕЕТСТВУЮ щем случае, если карбоксигруппа защищена отщепляют карбоксизащитнуюгруппу путем обработки тиомочевиной 15в водном или безводном растворителе в кислой, нейтральной или щелочной среде и, в случае необходимости, целевой продукт в виде свободной кислоты И/или в виде енола переводят в 10 его сложный эфир, простой эфир или соль, или в его гидрат или гидрат его сложного эфира простого эфира или соли. Ц Целевой продукт может быть в син- 25 ИЛИ ЗНТИФОРМЕ ИЛИ В ВИДЕ СМЕСИ ЭТИХ двух Форм.Предпочтительна синизомерная форма или смеси в которых преобладаетПредпочительным продуктом, получаемым предлагаемым способом, является (63, 7 К)-7-2-(2-амино-д-тиазолил)-3-(2-метоксииминоуацетамидо -3-Ц 2,5-дигидро 6-оксиъ 2-метил-51 оксо- 35 ас-триааин-3 ил)тио-метил-8-оксо 5-тиа-1-азабицикпо(д,2 О)окт-2-ен-2 карбоновая кислота, а также ее соли или гидраты этого соединения или ее солей. . - ддПод простым и сложными эфирами подразумеваются легко гйдролизуемые эфиры.Простые эфиры соединений формулыГидратация свободных кислот и/или енолов формулы (Е), а также их эфиров или солей может происходить во 50 времяосуществления способа или приго продукта. Исходное соединение формулы (1) можно получить путем М-ацилирования соотаетствующео 3-триазинилтиометил 7-аминоцефалоспорина 2-(2 гапоидацетамидо-д-тиазолил)2 метоксииминоук т 927119 4сусной кислотой или ее реакционноспособным производным.Второй способ получения соединений формулы (Е) заключается в том, что 7- -(2-галоидацетил-д-тиазолип)2 метоксииминоцетамидо 3(3 амещеныйПолученную смесь син-и антиизоме ров соединений формулы можно разделить на соответствующие сини антиформы например путем перекристаллизации или хроматографическими методами при применении подходящего растворителя или смеси растворителей.Соединения формулы (1) И ( а также соответствующие легко гидролизу емые сложные И ППОСТЫЕ ЭФИРЫ И СОЛИ или гидратьиэтихцтродуктов оказывают биологическое, в особенности бактерицидное действие. Они обладают широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов включая образующие гглактамазы стафилококки и различныеобра 3 ующиеЬ-лактамазы грамотрицательные бактерии, например Р 5 еиоо топаэ аегцдпоза, Наеторпггиз йпЕиеп 2 ае Евслвгспа соЕЕ Зеггаста тагсе 5 сеп 5 Ргогеиз-и КЕеЬ 5 беЕаБрегйез, и могут найти применение для печенияу и профилактики инфекционных заболеваний. Для взрослого используют суточную дозу приблизительноот 0,1 г до 2 г. Особенно предпочитают парентеральное введение соединений.Для доказательства антимикробного действия упомянутых продуктов испытывают следующие соединения.азин-3-ил)тиометил-8-оксо-5 тиа-1 азабицикпо(д,20)окт 2-ен 2-карбоновая кислота. Активность Нтчсго минимальная тормозящая концентрация мг/мл.Результаты испытаний приведены в табл. 1.Группы, в каждой из которых имеется Пять мышей, заражают водной суспензией Евспегбспа соЭ которую вводят внутрибрюшинно Три раза, 5 т.е. через 1 ч, 2,5 ч и дч после заражения вводят подкожно испытуемое вещество в физиологическом раст воре поваренной соли. На четвертыйдень определяют число животных, оставшихся в живых. Применяют различ ные дозировки и путем интерполяции ОПРЕДЕПЛЮТ ТУ ДОЗУ, ПНИ КОТОрОЙ Ос.таются в живых 50 подопытных животных (ЭД 5 д мг/кг).Продукты могут найти применение В качестве лекарственных СЦСЭЕДСТБ,например в виде фармацевтических преПЗВЕТОЕ, КОТОРЫЕ СОДЕрЖЭТ ЭТИПрО дукты или их соли в смеси с подходящим для энтерального или парентерального введения фармацевтическим органическим или неорганическиминертным напонителем таким, как например вода, желатина, аравийсая камедь,лактозе, крахмал, стеарат магния,тальк, растительные масла, полиалкипенгликоли, вазелин и т.п. Фармацевтические препараты могут быть в твердом виде, например в виде табле- 40 ток, драже, суппозиториев, капсул или в жидком виде, например в виде раство-П рое, суспензий или эмульсий. В соответствующем случае они являютсясте.или эмульгаторы, соли для изменения чосмотического давления, анестезирую щие средства или буферы. 50 Однако они могут содержать еще и другие терапевтические ценные вещества. Соединения формулы ) или их соли или гидраты применяют-преиму 55 НИЯ. ДЛЯ ЭТОГО ИХ ПОИГОТОВППЮТ преимущественно в виде пиофилизатовИЛИ СУХОГО ПОООЩКЗ ДЛЯ разбавленияили изотоническим раствором поваренной соли. Легко гидролиеуемые сложные и простые эфиры соединений форму Тлы (1) и их соли или гидраты можноприменять и для энтерального введения. у 0 7 г П р и м е р 1. Получение динатриевой соли (68, 7 К)-7-2-(2-амино-д- .воды. При пропускании азота и перемешивании доводят рН насыщенным паствором бикарбоната натрия до 6,8-7,0,причем образуется оранжевый раствор. При помощи ввтотитратора и при прибавлении раствора бикарбоната натрия выдерживают ьн реакционного раствора в течение.6 ч постоянно при 6,8. Затем прибавляют еще 25 г тиомочевины и раствор перемешивают еще 3 ч,причем рН выдерживают прибавлениемнасыщенного раствора бикарбоната 520(Н-6)(д.,1) 577(Н 73(д-.13 натрия при 6,8. Затем красный раст- 6,99 (тиазол-Н)(с.1).ворпомещают на ночь в холодильник, Микроанализ (СдНддНдО 755 на 35 г) где он становится более темным, рН (Мол. в.6 Б 59)этого раствора доводят прибавлением 5 Вычислено 2 С 32,68 Н 350 100 ной муравьиной кислоты до 2,0 М 169 Ц 5 1 Ц 5 д Н 0 9,532,5, причем выделяется вещество. Это Найдено, С 32, Н 3,д 6 вещество отсасывают на нутце и про М 16,96 5 1 д 5 д Н 10 9,50, мывают 100 мл 10-ной муравьиной Используемую в качестве исходного кислоты. Наточный раствор выбрасыва- 10 продукта (6 Н 72)-72 д 2(2 клор ют. Коричневый остаток на нутче сус- ацетамидо)-дтиааолил-2(2 метоксипендируют в 200 мл воды и рН доводят амино)ацетамидо 3(25-дигидро-5 триэтиламином до 7 причем образует окси 2 метил 5-оксо-астриааин 3 ил) ся коричневый раствор. Этот раствор тионметил-8-оксо-5-тиа-1 дазабицик-6 перемешивают в течение 30 мин с 2 г 5 л 0(д,20)окт-2 ен-2 карбоновую кисло активного угля отфильтровывают от . ту получают следующим образом. угля и рН все еще коричневого фильт 22 д г 2-(2-хлорацетамидотиаэолрата доводят-00-ной муравьиной кис- -д-ил)-2-(2-метоксиамино)уксусной7 лотой при хорошем перемешивании до- кислоты суспендируют в.2 д 0 мл хлорис 4 3,5. Выпавшее при этом веществоотса- 20 того метилена. К этой суспензии приСЫВЭЮТ На НУТЧе ППОМЫБЭЮТ 50 мл бавпяют-13,39 мл триэтипамина, при 10-ной муравьиной кислоты и выбра-Д чем обра 3 уется-светло-коричневый рас сывают, рН темно-желтого фильтрата . твор. Этот раствор охлаждают до 05 С доводят 100-ной муравьиной кислотой прибавляют 6,2 г Ф 0 СФ 0 чентахло до 2-2,5, причем выделяется вещество 25 рида и перемешивают 5 мин при Это вещество отсасывают на нутче, 05 С и 20 мин без охлаждения. промывают ледяной водой и высушива- Желтый раствор выпаривают в вакууме ют. Полученную цефалоспориновую кис- при 35 С. Остаток после выпаривания лоту суспендируют в целях перевода встряхивают два разанчгептаном и-в динатриевую соль в смеси д 0 мл 30-последний декантируют. смолистый осацетона и д 0 мл воды и прибавляют 0 теток обрабатывают 2 д 0 мл тетрагидро-Ч 20 мл 2 Н раствора натриевой соли у фурана и нерастворенный гидроклорид 2-этипкапроновой кислоты в уксусном триэтиламина отфипьтровывают. Желтый эфире. К образовавшемуся при этом фильтрат содержит хпорангидрид кисоранжевому раствору прибавляют 50 мл 35 лоты.ацетона, причем выделяется коричне-. . 22, г (7 К)7 амино-3-дезацетоксивая смола, которую отделяют путем 3- Ц 25-дигидро-6-окси-2-метил-5-н фильтрации. Желтый фильтрат переме оксо-асетриазин-3 ил)-тиометип шивают в течение 30 минпричем цефалоспорановой кислоты суспендируют кристаллизуется динатриевая соль. 4 о.в смеси 300 мл воды и 150 мл тетра-З К смеси прибавляют по порциям 50 мл А гидрофурана К суспензии прибавляют ацетона и помещают ее на ночь в холо по каплям при хорошем пропускании дильник. Кристаллизат отсасывают на азота при помощи автотитратора . нутче промывают по очереди смесью 2 н.раствор едкого натра до тех пор ацетона и воды (3515), чистым аце- 45 пока не образуется коричнево-красный тоном и низкокипящим петролейным эфи- раствор с рН 8 Этот раствор-охлажром и высушивают всю ночь в вакууме . дают до 05 С и прибавляют по каплям приЦ 0 с Получают 3,5 г (21) пред в течение 15 мин полученный выше пагаемого вещества в виде бежевых раствор хлорангидрида кислоты в теткристаллов, содержащихъмоль веще 59 рагидрофуране. Затем перемешивают . ства, 3,5 моля Н 1 О.ГЦ-1 дд (с 0,5 2,5 ц при 25 С. рН ацилирующей смеси В Воде). выдерживаютприбавлением 2 н.РдСТЕОРаедкого натра постоянно при 8. ПрактиСпектр ЯМР и микроанализ соответ- чески черный раствор освобождают в ствуют заданной структуре. 55 вакууме при ЦОЭС от тетрагидрофурана.(910) прибл. 358(2-СН 1)(АВ-кв.,-2) Затем прибавляют Ч 00 мл 2 н.сернои 362(НСНЪ)(с.3) 3,93(ОСНъ)(с.3) кислоты. Выпавшее при этом вещество