Способ получения производных 1, 2, 5, 6 – тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима или их гидрохлоридов

1,42 г гидрохлорида 1 йетнлгидроксиламнна прибавляют к раствору, содержащему 2,74 г гидрохлорида 1-метил 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида в 10 см 3 воды И перемешивают 2 ч при комнатной температуре. выпаривают растворитель, остаток добавлвют в ацетон, отфильтровыаают, продукт кристаллиэуют из этанола. Получают 1,75 г кристаллизованного пр 0 дУКта, т.пл 228 С (ра 9 л.)пропилгидроксиламина и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Выпаривают растворитель И остаток крис талпизуют в этаноле. Получают 1 г целевого продукта. Т.пл. 234 С.2 г 1 метил-1,2,5,6-тетрагидропириднн-З-карбоксальдегидоксима растворяютв 20 см 3 тетрагидр 0 ФУрана. Прибавляют 1,44 г триэтиламнна и 1,12 г ацетилхлорнда н перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную среду промывают водой, а затем водным раствором бикарбоната натрия отделяют органический слой, сушат его и удаляют растворитель. Остаток перегоняют под давлением в 0,05 мм рт.СТ. и выделяют фракцию, т,кип. которой находится между 170 и 175 С. Получают 2,1 г Целевого продукта.К раствору этнлата натрия (полученному нсходя из 0,66 г натрия в 40 смд этанола )прнбавляют 2 г 1-метип-1,2,5,6-тетрагидропириднн 3-карбоксальдегидоксима и 2,06 г гидрохлорида хлорида бета-диметиламиноэтила. нагревают 2 ч при температуре кипения, охлаждают и удаляютрастворнтель. Остаток добавляют в 2 н. раствор едкого натра н экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отдет ляют органический слой, сушат и отгоняют растворительОстаток перегоняют под давлением 0,02 мм рт.ст. н выделяют фракцию, т.кип которой 10010500. Получают 2,3 г целевого продукта.-формамнда. Реакционную среду нагревают при 70 С в течение 2 ч, охлаждают, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этиловымслой отделяют, сушат и отгоняют растворительОстаток хроматоГР 8 ФИРУЮТна двуокиси кремния (элюант ацетон этиловый эфир уксусной кислоты 1-1). После удаления растворителя получают масло, которое обрабатывают газообразной соляной кислотой в этиловом эфире. Полученный гидрохлорид перекристаллнзовывают в этаноле и получают 0,9 г целевого продукта Т.пл. 22 ос (разл.).1,26 г триэтнламина и 0,85 г 1 бромбутана прибавляют к смеси, состоящей из 1,1 г ГНДРОХПОРИДЗ 2 э 5 а 5-тетрагидропиридин--карбоксальдегид-О-метнлоксима в 15 смэ Диметил формамида.-Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, концентрируют досухаостаток добавляют в водный раствор карбонатакалия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический слой, сушат его н выпаривают растворитель. Остаток кроматографнРУЮТ На ДВУОКИСИ КРеМННЯ элюируя смесью хлороформ-этанол 73. После удаления растворителя остаток обрабатывают газообразной соляной кислотой в этиловом эфире, фильтруют и перекристаллиэовывают гидрохлорид в смеси этанолэтиловый эфир. Получают 0,85 г целевого продукта. Т.пл. 86 с (разл.) Вычислено, Ы 12,04. СтН 2 оМ 1 р НС 11,38 г триэтиламина и 0,825 г аллилбромида Прибавляют к раствору,содержащему 1,2 г гидрохлорида, 1,2,56-тетрагидропиридин-3-карбоксаль дегидО-метилоксима в 15 смд диме тилформамида. Реакционную смесь пере мешивают 2 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный раствор карбоната калия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.0 ргаиический слой отделяют,сушат и отгоняют растворителъ. Остатокрастаоряют в этиловом эфире, фильтруют и превращают в соль при помощи газообразной соляной кист. лоты. Полученный гидрохлорид перекристаллиэовывают в этаноле и получают 1,2 г целевого продукта. Т.пл. 22 ос (разл.). .1,72 г триэтиламина и 1,28 г 1-бромпентана прибавляют к смеси, содержащей 1,5 г гидрохлорида 1,25,бтетрагидропиридии 3-карбоксальдегид 0 метилоксима в 20 смд динетилформамнда. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха,остаток добавляют в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, Отделяют органический спой, сушат его и удаляют растворитель. Остаток добавляют в эфир, превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты, фильтруют и перекристаллизовывают полученный гидрохлорид в смеси метанол-эфир. Получают 1,1 г целевого продукта. Т.пл. 185 С (разл.).1,23 г гидрохлорида 0 пропаргил гидроксиламина прибавляют к раствору, содержащему 1,84 г гидрохлорида 1-метил-12,5,6-тетрагидропиридин-Зкарбоксальдегида в 15 смз воды. Перемешнвают 1 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха и остаток кристаллиэуют в этаноле. Получают 2,2 г целевого продукта. Т.пл. 157 С-3 карбоксальдегид-Ометилоксима и нагревают 3 Ч при 80 С, а затем прибавляют 0,д 5 г хлорметициклопропана и выдерживают 6 ч при 80 С. 0 хлажда 25 ют, разбавляют в безводном этиловом эфире, фильтруют и хроматографирУЮТ фильтрат на двуокиси кремния, элюируя этиловым эфиром уксусной кислоты. После удаления растворителя ПОУЧЗЮТ 30 1,4 г масла, которое перегоняют при 3 ОС под 0,1 мм рт.ст. Подкисляют газообразной соляной кислотой в безводном этиловом эфире и кристаллизуют в смеси этанол-этиловый эфир. Т.пл. 233 С (разл.).Раствор 13,2 1-беизип 1,2,5,б тетрагидропиридин-3-карбоксалвдегпд Ометилоксима в 120 см 3 безводного 1,2 дихлорзтана охлаждают до 0 С,прибавляют 11,7 г альфахлорэтилово го эфира хлоруголъной кислоты и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч.55 Охлаждают и отфильтровывают нерастч воримое вещество.Фильтрат уваривают досуха, остаток добавляют в Безвод ный эфир, разбавляют и фильтруют.19 г полученного выше продукта растворяют в 100 см 3 безводного метанола и нагревают при 5 ОС в течение 1 ч. выпаривают досуха раствори Тель, остаток добавляют в безводный этиловый эфир, перемешивают, фильтруюг и получают 8,4 г целевого продукта, П Р И м е р 13. Гидрохлорид 1,1 диметилэтоксикарбонилметил 1,2,5,6 тетрагидропиридинт 3 карбоксалЬдегид 0 метилоксима.ной кислоты. По истечении 30 мин ре акции отфильтровывают образовавшийся хлорид триэтиламина, выпаривают бензол, перегоняют при 130 СвОд1 мм рт.ст.получаютбгмаслянистого продукта. Гидрохлорид получают йри помощи газообразной солянойкислоты в безводном этиловом эфире И перет кристаллизации в смеси этанолбезводный эфир. Т.пл. 182 С (разл.).3 г гидрохлорида 1(1,1-ДИМЕТИЛ зтоксикарбоиилметил)-1,2,5,6-тетраг Гндропиридин-З-карбоксалЬдегид-0 метилоксимарастворяют в 30 см 3 безвод ного толуола, прибавляют 2,27 г паратолуолсульфокислоты и нагревают при температуре кипеня с обратным холодильником в течение 1 ч. Выпаривают досуха, остаток добавляют в 1,2-днхлорэтан, превращают в соль при помот щи газообразной соляной кислоты И осаждают безводным этиловым эфиром. Фильтруют и перекристаллнзовывают в этаноле для получения 1,8 г целевого процукта. Т.пл. 213 С (разп.) Вычислено, С 46,063 Н 5,40- перемешивая 1 ч при комнатной темпе 910 ратуре. Сухой остаток добавляют В воду в малом количестве и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученнъй гидрохлорид плавится при 215 С (разл.).-3-карбоксгльдегид-0-метилоксима с 1,41 г 2 бромпропана нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 Ч. Подщелачивают 10-ным водным раствором карбоната калия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем выпаривают досуха. Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью метанолхлороформ (28). Получают 1,2 г масла,.которое перегоняют пригазообразной соляной кислотой в эфире, После перекристаллизации визопропиловом спирте - этиловом эфире гидрохлорид плавится при 210 СДействуют, как в примере 15, упот-50 ребляя бромид пропинила и получают целевой гидрохлорид. Т.пл, 229 С 4Действуют, как в примере 16, упот ребляя бромид циклопеитила нагревают при 60 С в течение 8 ч и получают целевой продукт. Т.пл. 23 с. е Вычислено, 2 С 58,89 Н 8,65 Ы 11,45. С 2 Н 2,Ы 2 О, НС 1 244,766 Найдено, К С 58,62 Н 8,49 М 11,38. 2 П Р И М е р 19. Гидрохлорид 1,2,56 Тгтрагидропиридин 3-карбоксальдегид-0-пропаргилоксима. действуют, как в примере 11, исходя иэ 1,47 г гидрохлорида 12,5,65 е 3 В 0 дного этанола прибавляют 2,7 г Ыметил 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3 альдоксима, затем медленно 1,67 см 3 бромида аллила. Нагревают при темпе РЗТУРЕ кипения С Обратным колодильни- 1ком в течение 3 ч, выливают в 60 смз роды экстрагируют хлористым метиленом и органический слой промывают соленой водой, сушат и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют ддловый эфир уксусной кислоты - метанол 95-5. Получают 1 г масла, которое перегоняют при 125-130 С при 5 мм рт.ст. Это масло растворяют в безводном эфире, превращают в соль при помощи газообразной соляной кислоты. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают в смеси метанол этиловый эфир. Т.пл. 168-1 б 9 С(разл.).