Способ получения производных дистамицина А или их гидрохлоридов

гоомддгстввнный номитвт ПО ИЭОБРЕТЕНИЙМ И ОПЧРНТИЯМ 3 при гннт ссор . о(71). Фармиталиа Карло Эрба С.Р,Л.(72) Этторе Паццари, Федерико Арканоне, Сердце Пеисо, Ътария Антониетта Вершки и Никогда Монгедли (П)(511) скосов попучвния пго 113 водных ДИСТАМИШЛЦ А ИЛИ ИХ ГИПРОХЛОРРН дов - .(57) Изобретение жсасается гетероцикдЛНЧСКЗПЬ ВЕЩЕСТВ, Б частности ПОЛУЧЕния чтроизводньж дистамищшаи и ихд АЬ-(Эг когда один из Кги 11.16получения новых производны днстамик ддлина Аобщей формулы .здрвгистрировдн е рвспувдин БЕЛАРУСЬ ПАТЕНТ Не 536Е 4 5 аэирндинш или оксиранил А -. 1 дНз. когда РК, Сдюдд-галощаштил, ко ьторые обладают противоопухолевой и гжет быть использовано в медицине. Цепь - создание новых активных и наги лотокснчниш веществ указаиного квас-т са.СШтез ведут реакцией вамещенной- а к аминокислоты или ееклоренгидрида с соответствующш Тг-СН-нитроэцт-Н-метнлуреидом) кислоты с последующим вьщеч- щпением -целевого продукта либо всвободном вще, либо в виде гндрокпори- д да. Новые, соединения показывают знад иитегшную эффективность при наложении с рецродуктъсвной акт-юностью патоген-д нык вирусов и защиту клеток от вирус- А вьп шгфекцшй (в гон числе илдНК-внру- л ров).51 табл. -гдеп-3 или 4 . д - радикал когда один изк э Сд-щ алкил, незамещенный Ьшэдзамещеннъл атомом гак 4, где ш О, а Е 4 азири динил или окснраннл, или А - радикалС,С 4 алкил, эамещенный галоидом, ,- ц -. 7 иди и гидрохпоридов, обладающим пРО тиоопухолевой н ПРОТИВОБНРУСНОЙ ак 2 ТИВН 0 СТНМИг р Целью изобретения является разработка на основе-известньш методов способа получения новьш ПРОИЗВОДЙЬШ- течение 5 мин к перемешиваемому раст вору 0,41 г Ыедеформилцистамицина в 2,5 мл дмф при комнатной температуреВводят 4 г холодной окиси этилена в растор 0,9 г метилдаминотиофен 2 карбоксилата 3 12,5 мл 4 Оной водиойуксусной кислоты при 5 С при перемешивании. Смесь выдерживают всю ночь при комнатной температуре в эа , ПЕЯННОЙ колбе, затем КОНЦЕНТРНРУЮТдо малого объема и разбавляют 25 мл воды. Прибавляют твердый бикарбонаттатом. при выпаривании оргаиического растворителя получают 1,3 г метил-.-Растворяют 1,3 г бисоксиэтилами иопроиаводного в 1,96 мл оксиилорида фосфора и смесь-киятят с обратным холодилником в течение 45 мин. После выпаривания в вакууме темный остаток обрабатывают 7,75 мл концентрирован ной соляной кислоты при 10000-в тече в атмосфере азота. Через 15 МИН- малы-дми порциями прибавляют 0,17 г д(ПнитрозоЫ-метилуреидо)бензойной кис лоты и 0,16 гдициклогексилкаг 50 дИ имида. Реакционную смесь 2 ч пегем ивают и прибавляют 25 мл ЭТИПОВОГОхроматографией на силикагеле смесями-нием) на изопропанола. Аналогично может быть полученние З ч. Смесь охлаждают, прибавляют 21 мл холодной воды и экстрагируют получеииьй раствор этилацетатом. После еыпариванип органическог растворителя и очистки твердого остатка. ГЕЛВМ ЭЛЮНРУЯ СМЕСЬЮ этилацетата Н.11 стадия. Целевое соединение Раствор 0,1 мл триэтиламина в 0,5 мл ДФ прибаиляютк раствору50-рида в 4,5 мл ДМФ при комнатной тем 55р Смесь обрабатывайт 0,23 г 4 Ы,Ы бис/2 хлорэтил/аминотиофен 2 карбо-7 новойкислоты и 0,77 г дицилогексилкарбодиимида малыми порциями. ПоцУ ченнуш в результате смесь перемешивают всю ночь,риващт досуха в вакууме. Твердый ос таток очищают хроматографией на силичкагеле, используя в качестве элюента смесь тэтилацетата и этанола (9.и 82 по объему). Получают 0,22 г целей вого соединения, т.пл. 199 ч 20 дСдиш,гццройлорид -1 д В-/1 метилг 41-метил-44/1-м 9 тиПд 45 НЫбнс/25 лорэтип/аминоиыидаэ Ьол- П мот ш 12-к ар боксамидо лцрролй карбоксгмидо/пиррол-2 каЬбокоамндодпиррол 2 карбоксамндо/пропионамдинаРаствор 0,195 г бйкарбоната натрия в 3 мп воды прибавляют к охлаж денному растоору 0,4 г деформнлдйс. таницнна в 21 мл этанола. К этой сме си прибавляют по каплям раствортографируют на колонке с сипцкагелемэлюируя смесями хлор 0 ф 0 РЫаимвтано па 91 и 73 ло объему),полУЧафт(с разложением), из иопропиловогоь спирта и этилового эфира. Аналогйчно полйчают оледующие рое-д дннения А дд-- /1 метил-д-/1-метлл-4 тЙ 1 метцл-о 4 1 метилд 4 ЫЫбис-/2 Шхлооэтул 4В таблице приедены данные йп уйсд топо противоопухолевой актиности,Й относящиесяк соедиенийм 34/1-мтнлт 1 д/1 метил-4-/1 метил 44 Ы,Ыбис ибоксамйло/пиррол 2 карбоксамцдо/пнрТ 4-7 рол 2 карбоксамидо/пропионамиииги-д 7 рохлорц (код РСЕ 2 д 690) по равнениюА дистамициномА Г л Противаопухолевая ктивностй фи 1,Ч 1 СО быта оцейена р помощьр Цнтоток 57 лснкологичеркого-доследования, лрово Ддимого наклетках шцгйле 2 1210 Алей Абыли использованы додЬсятого посев-Й Ед, Дитотоксичность определено пуфежддуоторая определйет уменьшение цито- юподсчедга вьшитьЬ клеток через д ч после обработки ц 18 ч роста нане. содержащей лекарство бреде. для кле от Недадисподьзодван теот по ингнбн- 5 К и. Ед водород, а ДРУГОЙ ронанию колоний Щроценр роста кдетокд груша со-ывв которой не обработанных кудьтурак горавнивчетд 150 х. о-сд таЫсовЬпдЕ штя-крнфроля Вершины. с С . 121755, доп Ъшцибиртщне -5 О 2 клеточ- 3 - - 5 4 алкил незамещен нога роста по отношении к контролю) НО. . ораоудитаньт по хйриеъщ дозе оветд У ч . поедлепаемые.соединения такэ 1 е-йо- казализначщеьтьнушдазфектщностьут-.ео -. ТРИ Напоженаи. с репйодукфьшной актив-д 15 А Т Радикалпощаде или групп СО Сндт-гвдьд где ш О, а Ед, - азнридш-тцп ОКСИРЗЗШЪЧ 7кпе.отканей от циоусньпс хшфекцшйц Так они тиоказывщот активность противх ДНК-вирусов таких, кок напрщеьъдфеерч пе.с(например,- герпес, ошщлекс афер 20 шэостер) РНК-вирусов такщукак о е ТИЪЬЕЬЩ-и Русь. .д стбСд-злкил, замещены Вирусы герпес, Кбкаки (053559519) 25 - НЬ галоиды о о респйраторно-ценцитиалъньте бьши ис-о о д их гиддюхлоридщзг т д и ч а ,. ., А ей щ ц йдс д тем, что соединение общен погтаны в жидко среде ПО СЛЕДУЮ формулы . методике. Сериинътседвукратньте раэБаВ- - - пения соединений 011200 до 1,5 МКГ/МЛ 1- . -.фаспределеньув дубликатах О, Чумл/ЛУНКУ 30 Н 2 ы - ын 13-96 лунках мшфроплат для КУЛЬТУРЫ СО-ын СНТ-СНЕ-Сд ткани. Сразу же добавляются клеточные - Нисуспензий (2-105 клеток/мл), заражен ныеЦ-примерио 5-1 о 15 тс 11)5 ВИРУС/КЛВТ ку в 0, мл/лунку После-З-Б ДНВШ 35 кубацни при з 7 с в 5 ном сод культу-5 35 клеток оценивают при наблюдении под Клик-расколом н определяют миннг малъную ггнгибирующую концентгадшдэде р имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с воедино-т идем общей формулыпатитдгеского эффекте-по оравоенша-. - . зараженными коцтроляине Д, ЫтАСО-Х . Фбрмула иэ об 5 г.1 еНЙЯ ЙН е г -о ел д 45 . - спщшб пштучдния ЧР 5 днд Еде цороксил или гапохден таз/ширина А- ЧБЩЙ Ф 9 РМУдЬ 5 д 114. кд-ид имеют указанные.зна- чения, о с тюследующш вйцелением целевого 50 продукта в свободном виде или -в виде-. . - .ный или эамещейвый атомом Ьа