Способ получения производных фенилгуанидина и производные сульфокислоты в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных фенилгуанидина

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛГУАНИДИНА И ПРОИЗВОДНЬТЕ СУЛЬФОКИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЬТХ ПРОДУКТОВ В СИНТЕЗЕ ПРОИЗВОДНЬЕХ ФЕНИЛГУАНИДИНА(57) 1. Способ получения производных фенилгу анилина общей формулы 1где В - С 1 С 4- алкил М - водород, натрий,калий или кальций А - группа --, 50- или 5 О 2-, отличающийся тем, что производное тиокарбамида общей формулы П(71) Заявитель Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (НИ)(73) Патентообладатель Хиноин Дъедъсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (НИ)боткой полученного при этом производного сульфокислоты общей формулы Шгде К и М - имеют вышеуказанные значения,производным анилина общей формулы 117ГДЕ А ИМВСТ ВЫШУКЦЗЕННЫС ЗНЗЧНИЯ, В приСУТСТВИИ ОрГаНИЧССКОГО РЗСТЕОрИТСЛЯ ПРИ ТЕМпературе от комнатной до температуры КНПВНИЛ РВЗКЦИОННОЙ СМЕСИ.2. Способ по п.1 отличающийся тем, что окисление проводят перекисью водорода или метамперйодатом натрия или органической надкислотой.3. Способ по п.2, отличающийся тем, что окисление проводят перекисью водорода в присутствии воды и каталитического количества молибдата натрия.4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве надкислоты используют надуксусную5. Способ по п.1, отличающийся тем. что в качестве органического растворителя используют диметилформамид или диметилацетамид.б. Производные сульфокислоты обшей формулы 111где Н - С 1-С 4 - алкил М - водород, натрий,калий, или кальций, в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных фенилгуанидина общей формулы 1Изобретение касается нового способа получения известных производных фенилгуанидина,которые обладают антигельминтной активностью и применяются в ветеринарной терапии.Настоящее изобретение относится к получе нию активных ингредиентов общей формулыПростейший способ получения гуанидинов взаимодействие солей З-алкил-изотиурония с аммиаком или аминами (1). Обычно используют соли 3 - метилизотиурония при этом существенным недостатком является образование побочного продукта метилмеркаптана,который имеет неприятный запах, а также весьма токсичен. Кроме того, недостатком является и то, что реакционная способность 3 метилгруппы очень низка и реакция может длиться несколько дней.Патенты, защищающие получение фенилгуанидинов общей формулы (1), описывают взаимодействие М-метокси-карбонил-ЪГ-(З-нитро.Этот способ при получении целевого продукта общей формулы (1) даже при времени реакции, составляющем несколько дней,позволяет достичь выход всего 45 . По-видимому, это объясняется тем, что Б-метилгруппаочень медленно взаимодействует с нуклеофнльным заместителем и реакция приводит в итоге к получению побочных продуктов. Настоящее изобретение касается получения производных гуанидина общей формулы (1),методом, заключающимся в том, что производное тиокарбамида общей формулы (П)ОКИСЛЯБТСЯ ПВОбЯЗЭТЕЛЬНО В ПрИСуТСТВИИ НЕОРганического или органического растворителя и полученное при этом новое производное сульфокиспоты общей формулы (111)- реагирует с производным анилина общей формулы (ТУ) НН С н А й/ 2 3 Ььу 11 ау) подв присутствии органического растворителя. Настоящее изобретение основано на утверждешш, что новое соединение общей формулы(111), содержащее -Оз-гругшу, взаимодействует с производным анилина общей формулы (111)Значптетьно быстрее, чем соответствующие производныс, содержащие -5 Н-группу (скорость реакции выше более чем в 15 раз). Кроме того,утверждается, что новое соединение общей формулы (111) может быть получено очень простым способом - окислением соответствующегоОкисление преимущественно проводят кислородом, пероксидом водорода, метапериодатом натрия, перманганатом калия, хлоратами,некоторыми надкислотами в присутствии воды и/или органического растворителя.В случае окисления с помощью пероксида водорода может использоваться в качестве растворителя вода, а температура процесса 045 С. Для ускорения реакции применяют катализатор, например, каталитическое количество молибдата натрия.Согласно изобретению, окисление может также проводиться с применением органической надкислоты надуксусной кислоты, надбензойной кислоты, мета-хлор-надбензойной кислоты или надфталевой кислоты.Производное сульфокислоты общей формулы(Ш) может взаимодействовать с производным анилина общей формулы (П) в присутствии ацетонитрила, диметилсульфоксида при температурах до 0 С до температуры кипения реакционной смеси.Амин общей формулы (Ш), преимущественно, используют в избытке 580.Согласно изобретению, преимущество способа в том, что он прост и не приводит к получению пахнущих или токсичных побочных продуктов, а выделенные полупродукты стабильны при комнатной температуре. Процесс идет с хорошим выходом (около 70) при незначительном времени реакции.Соединения общей формулы (П) и НУ) известны в практике и могут быть получены хорошо известными методами при соответствующей квалификации.Способ, описанный в изобретении, сопровождается следующими примерами (не ограничивающими изобретение).В 100 мл воды суспеидируют 31,33 г Ы -(метоксикарбонит-Ыд (2-этилсульфокислота) тиокарбомида, прибавляют З г хлорида натрия и 0,5 г молибдата натрия и охлаждают до 0 С. Затем прикалывают 43 мл З 3-го раствора пероксида водорода, причем 28 мл прибавляют при температуре не более 40 С. Продолжительность прикапывания - около 1 часа. Смесь охлаждают до 10 С, фильтруют, промывают осадок насыщенным раствором хлорида натрия и сушат.Полученный продукт добавляют к 32 г 2-нитро-4-пропил-тиоанилина в 100 мл ацетонитрила и кипятят смесь с обрат 10ным холодильником до отсутствия исходной сульфокислоты. (Тонкослойная хроматография твердая фаза - Рыургаш эй СИХ/Чан смесь растворителей метанол, уксусная кислота, хлороформ в отношении 9555). Растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют 10 г гидроксида натрия, растворенного в 100 мл воды раствор фильтруют с небольшим количеством древесного угля и доводят рН фильтрата до 1,5. Отфильтрованные кристаллы промывают ацетоном. Получают 42,6 г Ы-(метоксикарбонил)-Ы-//2-нитро-5 пропилсульфенил/фенил/-Ы -/ 2-этштсульфокислота/гуанидина. Т ш, 214-215 С.В 30 мл эфира суспендируют 2,41 г Ы /метоксикарбонил/ Ы /2- этилсульфокислотЫ-тиокарбамида. При температуре до 20 С прибавляют 5,5 г мета-хлорнадбензойной кислоты, растворенной в 20 мл эфира. Полученный раствор после 1 Оминутной выдержки смешивают с 3 х 50 мл 5-го раствора гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают. Получают 2,5 г ЫВ 50 мл уксусной кислоты суспендируют 2,4 г Ы /метоксикарбонил/- Ы -/2-этилсульфокислота/-тиокарбамида. При 0 С прибавляют 2,3 г надуксусной кислоты, растворенной в 20 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре,после чего упаривают в вакууме досуха. К остатку добавляют 50 мл диметилацетамида и 3,2 г 2-нитро-4-пропилюульфониланилина. Смесь кипятят с обратным холодильником до отсутствия сульфокислоты, что контролируется тонкослойной хроматографией. Затем смесь выпаривают в вакууме досуха, остаток смешивают с 50 мл ацетона, фильтруют и полученные кристаллы промывают ацетоном.В растворе 0,42 г гидроксида натрия в 80 мл воды растворяют 4,2 г Ы -/метоксикарбонил/Ы -/ /2-нитро-5-проиил-сульфенил/ 1 фены/Ы -/2 этилсульфокислота/ чуанидина. Добавляют раствор 2,7 г персульфата калия в 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов, после чего выпаривают в вакууме досуха. Остаток суспендируюг в 100 мл горячею метилового спирта и охлаждают до 20 С. Осажденные кристаллы фильтруют и промывают метиловым спиртом. Получают 3,96 г натриевой соли Ы -/метоксикарбонил/ 7 уву 9 з 7 с 1 у зВ растворе 0,42 г гидроксида натрия в 80 мл воды растворяют 4,2 г Ы -/метоксикар 6 онил/М -/2-нитро 5-пропилюульфенил/ -фенилЫ/ 2 этилсульфокислота/гуанидина. К раствору при 20 С прикалывают 6 мл 33 го раствора пероксида водорода. После перемешивания в течение 8 часов к реакционной смеси прибавляют 2,2 г хлорида кальция в 10 мл воды. После 20-минутного перемешивания образовавшиеся кристаллы фильтруют, промывают холодной водой и высушивают.К 1 г М -/метоксикарбонил/- Ы /2-этил сулъфокислота/ тмино-шаинс-метансуягьфокислоты, полученной в соответствии с примером 2, прибавляют 1 г Ънитро-б-пропил-тионгшанилина и 5 мл ацетонитрила. Смесь кипятят с обратным холодильником до отсутствия исходной сульфокислоты, что контролируетсятонкослойной хроматографией. Затем смесь упаривают досуха и к остатку добавляют 20 мл 1-нормального раствора гидроксида натрия. Раствор осветляют с древесным углем и донодят рН фильтрата до 1,5 с помощью соляной кислоты. Получают 1,62 г Ы -/метоксикарбоНил/н Ы -/Ънитро-З-пропил-тионил/фенилЫ -/2 этилсульфокислота/гуанидина. Тм,146-148 С.К 1 г Ы -/метоксикарбонил/ М -/2 этилсульфокислота/амино-имино-метансульфокислоты прибавляют 1 г 2 нитро 5-пропил сульфониланилина и 10 мл ацетонитрила. Смесь кипятят с обратным холодильником до отсутствия исходной сульфокислоты, что контролируется тонкослойной хроматографией. Затем смесь выпаривают досуха и остаток смешивают с 10 мл Ънормальною раствора гидроксида натрия. Раствор осветляют с древесным углем и доводят рН фильтрата до 1,5. Полученные при этом кристаллы отфильтровывают. цГосударственное патентное ведомство Республики Беларусь.