Способ получения гидротированной кристаллической формы натриевой соли 3-ацетоксиметил-7/2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо/цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера

Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытийт .07 . Дата опубликования описания 25.01.31 - - (088 в)иностранцы гастон Амиар (Франция), Дитер ворманн вальтер дюркхеймер(ФРг) и жан жоллл (францщд Ь(54) сносов получвния гидгнтиговдннои кгисталличвскон ФОРМЫ натриввоа соли з-ыштоксимвтилл- 2-(2-дь 4 ино 41 ИАЗОЛНЛ ) чтвтоксш-хминодцвтмшдо цвф-з-вм-ч км воновои кислоты. сии-изомераиаосретение относится к способу получения антибиотиков цефалоспори дО КОМНЗТНО С ПОСЛЕДУКИДНЙ СНЯТНЭМ аьлинозащитной ГРУППЫ И ВЫДЕЛЕНИЕнового ряде, а именно гидратирован-иои кристаллической формы натриевой соли 3 ацетоксиметнл 7- 2(2-амино 4 тиезолил)-2 метоксиамноацетащпипЯцеФЗ-ем-4-карбоновая кислоты, син о.известен способ получения Здацед токсиметил 72-амино 4-тиаэолцф 42 метоксннминоацетамидо цеф-3 ем А-карбоновой кислоты, сии-изомера,или ее натриевой соли ацилированием 7-аминоцефалоспорановой кислоты или ее сложного эфира 2-(2 аммно 4 тиавопил)2 метоксииминоуксуснои кислотои синизомером где аминогруппа защищена, или реакциоиноспособным производным этой кислоты в среде . растворители при температуре от ЗООСцелевого продукта в виде свободной кислоты или ее иатриевои соли. продукт получают в аморфном видези в других кристаллических нестаоилвны формах.он обладает антибактериальной активностью по отношению к грамположительнн и грамотрицательным бактери им 1 .Этот продукт имеет тот недостаток,что аморфная Форма не достаточно стае сильна, что сказывается при получении фармацевтических форм.- Цель изобретения получение нового цефалоспоринового антибиотика в новой кристаллической форме, имею 20 щей повышенную стабильность.Эта цель достигается способом по(пучения иовол гидратированнои крис таллической Формы (формы Б) Натриевои соли 3 ацетоксиметил 7 254-(2 чамино 4-тиазолил)2-метоксинмииоацетамидо цеф 3 емЧ-карбоновои кислоты, сйн-изомера, формулы Т,заключающимся в том, что 3 ацетокси метил 7-2-(2 амино 4 тиазолнл)2 30 метоксиимнноацетамидо цеФ-3 ем 4 10П о олжение таблицы ее Гидрат, Этанольный сольват. Дмурдвьннокнслыи сольват или смесь Расстояния ОТнсНтель гидрата и этанольного или муравьино- плоскости ная интен- решетки сивность кислого сольвата обрабатывают солью 6 А линия 1/1 натрия, выбранной из группы ацетат, днэтилацетат и 2 этилгексаноат натрияд 3,03 0,15 в среде растворителя, выбранного из группы метанол, водныи метанол, 2.97 0,06 водный этанол, водный ацетон н водный иэопропанол и целевои продукт 2,78 0,07 кристаллизуют из реакционной смеси, о в случае необходимости,-с добавле- 2.72 0,04 кием и ней растворителя, вы 0 ранно го из группы этанол, этанол, со 2,69 0,04 держащия 0,5-1 Овес. волн. ацетон и изопропанол. 15 260 . 0,19 Кристаллическая форма натрневов соли 3 ацетокснметнл 72(2-амино 250 011 4 ТиаЗОЛиЛ)-2 метоксиимнноацетамидъ цеф 3-ем 4 карооновои.кислоты, снн 244 005 изомера характеризуется порошковой 10 рентгенограмои представленной в - 2.40 005 таблице. 2,32 0,09 Расстояния Относитель- 25 225 0.05 плоскости нап интенсивность . .9,3 0,95 снят с использованном источника 30 излучения Кл меди при длине волны 8,8 0,09 31,54 А . иКспектр продукта в вазелиновом 6,5 0,07 масле приведен на графике. п р и м е р 1. кристаллизованная 6,46 0,06 35 соль натрия 3 ацетокснметил 7-2(2. -амино 4 тиааолил)-2-метоксиимино 6,10 0,13 ацетамидозцеФЗем-4-карооновои кислоты, синиэомер Формы 0. 5,30 0,25 при 2090 и перемешивании прибавляют 50 мл 9 Виого этанола к раство 512 0,05 до ру 6 г уксуснокислого натрия в 20 мл воды и, продолжая перемешивание, при 503 0,04 оавляют 25 г этанолового сольвата 3-ацетоксиметил 72(2-амино-44,57 0,04 -тиаэолил)-2 метоксиимииоацетамидоЪ 45 цеф-3 ем-4-карбоновой кислоты, син 4,40 0,17 изомера. Кислота переходит в раствор, этот 4,20 0,29 раствор охлапдают до ООС. При пере. мешиваиин прибавляют по каплям 3.96 0,70 50 50 мл 9 Вного этанола. после при оавления активированного угля раст 3.88 0,18 вор фильтруют и фильтрат нагревают до 20 С. Кристаллизация Начинается 3,76 0,34 самопроизвольно немного позже. 55 фильтрацию отсасыванием ведут при 3,6 1,00 комнатной температуре по истечение 16 ч. Полученный продукт промывают 3,41 0,15 при помощи смеси вода-этанол в соотношении 17, а затем этанолом и нако 3,27 0,09 нец эфиром.. 60 полученные бесцветные кристаллы 3,19 0.11 сушат в глубоком вакууме Н 10 (Фишерд иВ. 3,13 0,13 Спектр дифракции Х и ИК-спектр Ввазелиновом масле подтверждают ПОЛУ 3.10 0,13 65 чение формы 0.П р и м е р 2. кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил 7-2 г 2-амино 4-тназолил)-2-метоксиимино ацетамидо цеф-3-ем 4 карбоновои кислоты, сии-изомер форм В. Осуществляют аналогично примеру 1 но вместо уксусного натрия берут соль натрия 2 этилгексановои кислоты. Получают кристаллы, которые сушат В глубоком вакууме. НКспектр в вазелиновом масле подтверждает получение стабильной формы В.П р и м е р 3. кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил 725,01 г этанольного сольвата 3- р апетоксиметил 7- 2-(2 амино 4-тиаэолнл)2-метоксиимнноацетамидо цеф 3-ем-4 карбоновон кислоты. синизомер, прибавляют к раствору 2,2 г диэтилацетата натрия в смеси 4 мл воды и 20 мл 98 ного этанола. Цефеикарбоновая кислота полностью растворяется. К реакционной смеси прибавляют 05 г активированного угля, перемешивают 5 мин и отфильтровывают. Фильтрат перемешивают при комнатнои температуре. кристаллизация начинается самопроизвольно спустя около 1 ч.Спустя одну ночь при комнатнои температуре осадившиеся кристалл отделяют, промывают сперва смесью этанола и воды в соотношении 71,затем этанолом и наконец эфиром, и сушат в глубоком вакууме в течение 2 ч.получают соль натрия в виде целевон форм П. Это Подтверждает иКспектр в вазелиновом масле.П р и м е р 4. кристаллизованная соль натрия 3-ацетокснметил 7-2(24,55 г 3 ацетоксиметил-72-(2-амнно 4-тиазолнл)2 метоксиимоно ацетамидо Цеф-3 ем-4-карбоновой кислоты, сии-изомер, вводят в раствор 0,85 г бикарбоната натрия в 5 мл воды. Получают вязкии раствор, к которому прибавляют по каплям 10 мл 98 ного этанола и фильтруют. К полученному раствору прибавляют по каплям 20 мл этанола при комнатной температуре и перемешивании. Даютвыкристаллизоваться. Когда кристаллизация окончена, бесцветные кристаллы отделяют, промывают смесью этанола и воды в отношении 71 и сушат.Спектр дифракции рентгеновских лучей и ИК-спектр в вазелиновом масле доказывают идентичность полученной Соли натрия с солью примера 1.П р и м е р 5. Крнсталлизованная соль натрия 3 ацетсксиметил 722 Ьмино 4-тианолил)-2 метокснимино 5-2 метоксииминоацетамидо цеф-3 ем 4 иарбоновон кислоты, снн-изомер, прибавляют при комнатной температуре к раствору 1,2 г уксуснокислого натрия в 10 мл воды и 15 мл изопропанола. Затем раствор обрабатывают 0,5 г активированного угля н фильтруют. К Фильтрату прибавляют по каплям и перемешивании 25 см изопропанола. Кристаллы выделяются по истечении 5,5 ч. промывают смесью иэопропанола и вод и сушат в течение 3 ч при комиатнои температуре и в глубоком ва кууме.По икспектру полученные кристаллы идентичны кристаллам примера 1.П р и м е р 6. кристаллизованная соль натрия 3 ацетоксиметил-72 2 амино 4 тиазолил)2 метоксиимоноацетамидоцеф 3-ем-4-карбоновой кислоты, синизомер форм В.Осуществляют аналогично примеру 5. но вместо изопропанола употребляют ацетон.по икспектру в вазелиновом масле полученные кристаллы идентичны с описанными н примере 1.П р и м е р 7. кристаллизованная асоль натрия 3-ацетоксиметил 7-2(2-амино 4-тиазолил)-2 метоксииминоацетамидо-цеф-3 ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы О..чистого метанола, 25 мл деминерализованнои воды и 21,6 г безводного уксуснокислого натрия. Раствор охлаждают до О-2 С при перемешивании и в атмосфере азота.После растворения кислоты перемешивают в атмосфере азота при О-2 оС а затем раствор фильтруют на теплоизолированном стерилизуюшем фильтре и собирают при О-2 С в атмосфере азота В СТЕРНЛЬНОМ СОСУДЕ.прополаскивают дважды по 25 ил метанола (чистого и безводного). Выдержаинын в атмосфере азота при О-2 ОС стернльныи раствор равномерно выливают в течение 1 ч при перемешивании в атмосфере азота в 500 мл этанола, содержащего 22 воды, при 1 а 2 ос.ПОЛУЧЕННУЮ СУСПЕНЗНЮ ПЭРЕМЕШНВЭЮТ в течение нескольких часов в атмосфере азота и отсасывают. Продукт промывают последовательно 1 ОО,а затем 200 мл этанола, содержащего 5 золы. Заканчивают промыванием с 50 мл втанола содержащего 5 воды.Получаютвдвпгуктг КТОРЫЙ СУШаТ При 20 амино-4 тиаэолил 7-2 метокснимино 96 5 Г елме, акнм образом получают ацетамидЦеФ 3 ем 4 карбоновои кнс Ц -Г прдУкТаг Н 1 ЛОТЫ, сииизомер- По окончании раст С 1 НакЕпло 0,4. ВОРЕННЯ фНЛЬТРУЮт и выливают фильтрат Р ЧРдУКТд Предьтавляет при комнатнои темературе по каплямФорку од М е В К 5 в течение 1 ч и при перемешивании в т 42-анино 4-тиазолил)2 меокснимин шивают В течение 3 Ч при комнатной ацетамид ЦеФз о температуре, а затем выдерживают при ем 4 карбоновая кис 0 С в течение 16 ч. отсасывают крис лот рвЗмргф 5 С о Тддднд промнают их этанолом и сушат У У дг ндт В ГЛУООКОМ вакууме. Получают 7,75 грия в смеси 7,5 мл воды н 205 мл абсолютного этанола прибавляют 10 г целевого продукта а 953-ацетоксиметил 7 Г 2(2 амино-4-тца 3 о лил) 2-метоксиимнноацетамндо цеф-3 ем 4 карбоновои кислоты. сии-изомер. 15 содержащей около 7,2 этанола. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре. обрабатывают 1,5 г активированного угля и фильтруют. Промвают два раза остаточнни уголь 5 мл смеси этанолвода 91. При комнатной температуре и переМЕШНВВННН ФНЛЬТРЗТ ВЫЛНВВЮТ КНПЛЯ миг по капле в течение 50 мин в 30 мл . 3/ьм этанола. Соль натрия кристаллизуется. 25 сСо 5 . Реакционную смесь перемешивают в те-Способ получения гидратиррваннопх кристаллической Формы натриевой соч ЛИ 3 аЦетокснметил 72(емино 4 тиаэолил)2 метоксиимииоацетамидоЦчмвают кристаллы этанолом н сушат в вакууме. Получают 8,45 г целевого продукта, ндо 5,7.действуют, как это Указано В предыдущем примере. до обработки активиропаннм углем.-30 о т л и ч а ю щ н А с я тем, ЧТО 3 ацетоксиметил-72(2-амино 4 стиаэо лил)-2-метокснимиисвцетамидЦеФ-3-ем 4-карбоновую кислоту, снннзомер,или ее гидрат этанольнын сольвата 35 муравьинокислып сольват или смесь гидрата и этаиольного или муравьинокислого сольватв обрабатывают солью при комнатиои температуре и при натрия. выбранной из группы, ВКПЮ перемешивании фильтрат выливают по чающеи ацетат. дНЭТИЛадеТ 3 Т И 2 каплям в течение 2 ч в ВО мл иэопро- до-этилгексаноат натрия, в среде растпанола. Затем перемешивают 2 ч при еорителя, выбранного из группы, вклюОС отсасывают кристаллы, промывают чающеи менол, водный метанол, ВОДНН их этанолом и сушат в глубоком вакуу этанол, водный ацетон Н водный изоме. Получают 8,80 г целевого продук пропанол, н целевой прддукт выделяют та, ндо О,74. д 5 кристаллизацией из реакционной смеси,П р и м е р 10. кристаллизованная В случае необходимости, С добавлением соль натрия 3-ацетоксиметил-7-2- К НеН растворителя, выбранного из 12 амино 4 тиаэолил) 2 метоксиимино- группы, вклчающеи этанол, этанол,ацетамидо цеф 3 ем 4 гкар 6 оиовои кис- содержащий 0,5-10 вес. воды, ацетон лоты,синизомер формы 0. н изопропанол. К раствору 3,5 г уксуснокислого источник информации,натрия В 5 мл воды и 300 мл этанола принятые во внимание при экспертизе при комнатнои температуре прибавляют 1.патент СССР по заявке Н 2439818/ 10 г формиата 3-ацетоксиметил-7-2- 193-04 КЛ- С 07 0 501/60. 1975 50