Способ получения производных бензимидазола в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей

2,15 г 2,3 Днтидро 2 оксо-1 Нбенэиндазолт 1-карбонилхлорнда интенсивно смешивают с 1,55 г эндо-8 чметил 8 аэабицикло 521 октан-3-опа, Н полученную смесь расплавляют и оставляют стоять в течение 10 мин при темпВодную фазу сильно подщелачивают и снова экстрагируют, Экстракты сушат,растворитель упаривают и целевой продукт крнсталлизуют из ацетонитрнлао Получают 0,4 г указанного целевого продукта с тепле 190192 С . Рассчитано, 2 С 63,77 Н 6,36 Ы 1395 С Н, МЗОЗ Найдено, Х С 63,45 Н 6,41.Н 13,81 Аналогично получают следующие соединения ,1 Азабицикло 2 окт-4-иловьй эфир 2,3-дигндро 2 оксо-1 Нбенэимидаэол 1-карбоновой кислоты (соедине ние 2). Тпл 254256 С (гидрохлорид Рассчитано, 2 С 55,64 Н 5,60 Ы 12,98 Сп 5 Н 1 тз 2 С 1 Найдено, Х С 54,96 Н 5,71 Ы 12,75 Экзоп 2-метил 2 азабицикло 2.2 т окт 5 иловы эфир 2,3 Ьдигидро 2 оксо 1 Нбенэимндазол-1 ткарбоновой кислоты5150-мл сухого отднхлорбензола переме 55шивают при 80 С в течение ночи, После охлаждения до 10 С реакционную 7 смесь фильтруют и фильтрат, перемешвая, добавляют к раствору 1,41 г эндо-8-метил-8 азабициклоЕЭ.21 октан 3-ола в 20 мл пиридина при комт натной темшературе После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при 80 С в течение 2 ч После упаривания растворителя и обычной,обработки получают 0,7 г чистого укае ванного соединения в виде гидрохло- 5 рнда Т, пл 25 ОС МС 352 м/е1,5 г 2,3 Дигидрот 2 оксо 1 Нбензимидааол-1 карбонилхлорида растворяют,в 40 мл тетрагндрофурана.и к полученному раствору каплями добавляют раствор эндо-8 метил 8-азабицнкло 32 октанЗамина в 5 мл тетра гидрофурана при комнатной температу дре После окончания добавления отдет ляют твердое вещество и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин,упаривают досуха и поглощают в раз 16/Ь 451бавленной соляной кислоте, Воднбб фазупромываютэтилаЦетатом,подшелаЧн вают на сышенньтм карбонатом натрия Н СНСГ- ции из ацетонитрнла дает 0,17 г чис того продукта. Т, пп 205207 С. мс 301 М/е ы н 1АНЗЛОГИЧНО ПОЛУЧЗЮЧ СЛЕДУКШЪИВ СО(соединение 12)Тпл 175-176 С. мс 329 м/е н н Рассчитано, 2 С 65,83 Н 7,36 Ы 17,06 1 Си нач до Найдено, 2 С 65,39 Н 7,32 ы 16,92, С Ы-ндо 8 метнл 8 азабицикло 3.21 окт 3-ил 3 метнл-2,3 дигндро 2 оксо 1 Нбензнмндаэол-1 карбоксамидв течение одного часа при перемешива Нии. Затем реакционной смеси даютфильтрацнейь. Полученный сырой продукт Рассчитано, 23 С 58,03 Н 6,30 промывают этанолом И кристаллнзуют Ы 11,94,из этанола. Получают 1,1 г укаэанно- С,7 Н 1,Ы,0,НС 1 го целевого продукта с тпл. 260 С. Найдено, С 57,65 Н 6,37 мс 288 м/е м ШК 5 п 11 я 2. Рассчитано, -С 55,64 Н 5,60 Эндо 8 метил 8 азабициклоК 5.2 Ъ 1 121,98, окт-З-иловьй эфир Б-хлор-ДЗ-дйгидрош С 51 п ЫЪО-Ъо НС 1 2 оксо 1 Н-бенэиьшдазол-т-жарбоновой Найдено, С 55,15 Н 5,61 10 кислоты (соединение 2 Д). Тпл 236 Ы 12,70, 2 З 8 С (гидрохпоРНд) Аналогично примерам 1 ч 4 получают Рассчитано, 2 С 51,62 Н 5,16 еще спедуюне соединения . Ы 11,29,Эндо 8 метил 8-азабицикло 52.- С,5 Н,вС 1 Ы 103 НС 1 онт 3 чиловый эфир 51 метокси-2,Зди- т 5 Найдено, 2 С 50,93 Н 5,21 гИдр 02-оксо-1 Нбензимшдазолт 1-карбо Ы 1103 новой кислоты (соединение 19) Топпп 1 . Эндо 8 метил 8 аэабицикпоЭ 21 177118 С. мс 332 м/е мч 111 окт-З-иловьй эфир в-фтор-дз-дигндраРассчитано, 2 С 61,62 Н 6,39 -2-оксо 1 Нбензимидаэолт 1 карбоновой Ы 12,68. 20 кислоты (соединение 25) Тол 261, СН 2,ЪТ 3 О 4 (ГИДРОХЛОРИТОс . 1 Найдено, С 61 д 5 Н 6,351 Рассчитано,-2 С 54,00 Н 5,38 1112,72, . с - ы 11,81 . Эндо 8 метил-8 азабицикпо 52 С,5 Н 5 Ы 303 НС 1. окт 3 иловый эфир 5 метил 2,3 дигид 25 -Найдено, 2 С 53,65 Н 5,45 ро 2-оксо 1 Нбензимдаэолт 1 карбоно Ы 11,69,вой кислоты (соединение 20), Т. пл, Эндо-8 метнл 8 азабицикоо 32 187189 С МС 316 м/е М Н . окт 3 иловый эфир 5,б 1 диметил 2,3 дн Рассчитано, С 64,74 Н 6,71 гидро 72 оксо-1 Нбецзимндаэол 1-карбоЫ 13,33, 30 новой кислоты (соединение 26),7 С,7 Н 23 Ы 3 О 1 Т,пл 260 С (гидрохлорид). Найдено, С 66,23 Н 6,73 Рассчитано, С 59,09 Н 6,61 1113 з 9 . ы 11,49 с Гндрохлорид 1 азабицнкло 2 7 С,БН 23 п 303-НС 1-дигидро-2 оксо 41 Нбенэимндавол-1 1 Эндо 8 амнднно 8 азпбнцнкло 3.2.13 карбоновой кислоты (соединение 29) окт-3 иловый эфир 2,3-днгнлрп 2 оксод Рассчитано 2 С 54,/5 Н 5,62 -1 Нбензнмидазол 1 карбоновой кислоты П 14,19. 5 (соединение 35) Т.пл 7 О 75 С С 13 Н 22 Ы 04-НС 1 Рассчитано, 2 С 52,53 Н 5,51 у Найдено, Х С 54,02 Н 5,88 Ы 19,1 д ы 1 зд 1 снымдчю 1 Эндо 8 метил 8 азабициклоЗ 2.1 Найдено, С 51,73 Н 5,45 окт-3 иловый эфир 7 метил-2,3-дигид- 10 Н 19,17. ро 2 оксо 1 Нбензимидавол 1 ткарбоно 1 Биологические испытания Рефлекс вой кислоты (соединение 30). Тпл Бецольда-Ярнша у анестезированных 250251 С (гидрохлорид). крыс Рассчитано, С 58,03 Н 6,30 Крыс весом 250-275 г анестезируют Ы 11,94. - 15 уретаном (1,25 г, внутрибрюшинно) С 7 Н 1 ЫъО 3 НС 1 Кровяное давление измеряют на левой Найдено, 2 С 57,58 Н 6,36 бедренной артерии Частоту сердечных Н 11,73. сокращений намеряют при помощи карЭндо 8 метнл 8 азабицикло.21 диотахометра Эффект БецопьдаЯриша окт 3 иловый эфир 5 трифторметил 2,3- 20 вызывают внутривенной инъекцией 5-НТ. дНГИдрс-2 токсо 1 Нбензимидазол 1- (20 мкг/кг) За 5 мин до инъекции С карбоновой.кислоты (соединение 31). 5 НЧ инъицировались увеличивающиеся Т.пл 22222 дС (гидрохлорид) дозы антагонистов в целях определеРассчитано, 2 С 50,31 Н 4,72 нии их действия на вызываемое реЫ 10,36. 25 флекторной стимуляцией блуждающего С 17 Н 15 Р 3 Ы 303 гНС 1 чнерва начальное внезапное замедление найдено, 2 С д 937 д Н 4,75 частоты сердечным сокращена идсвя ы 10,23, - занное с ним падение кровяного-давт Эндо-З-ме тип-азабицикло З . 2 1 - Лени - окт 3 идовый эфир 6 етдкс 23-д 30 В другом опыте с применением пла тиновых электродовпри 10 В течение 2 мс стиулнруют правьй блуждающий нерв с целью возбуждения брадикардииРассчитано, С 55,51 Н 6,03 В обоих опытах определяютдозу исЫ 11 д 2 35 следуеми соединени, которая обеспеС 11 Н 1,Ы 304-НС 1 чивает 502 ное торможение нежелательНайдено, 2 С 5 д,97 Н 6,09 ных эффектов (ЭД 50) Ы 121 Результаты опытов приведены в таб Эндо 8 метил-8-азабицикло 3.2.1 лце окт 3-иловый эфир 6-нитро-2-оксо-1 Н 40 т 4-т -г--бензимидазолт 1 карбоновой киспоты Соедн Брадикардия Гипотензия ,(соединение 33) Тпл 7260 С (гид неиие ЭД 5.(мкг/кг ,ЭД 5(мжг/кгч,Р 0 хЛ 0 рНд) внутривенно внутривенно) Рассчитано, 2 с 50,20 н 5,00 . 4- ы 14,е 4 . 45 8 0,3 0,4 С 5 Ц 18 Ы 4 О 5-НС 1 9 0,35 0,51212 С (гидрохлорид) с . 7 Расснитано,. С 54,78 Н 5,46 551 ГранисетронЫвндо 9 метил-9 аза Ы.15,97. бицикло 3.3.1 нон 3-ил-1 тметил С,дНдЫ 4 О 3-НС 1 Т . индаэол-Зкарбоксамид) Найдено, С 53,96 Н 5,51 А Сравнение данных таблицы свиде Ы 15,62. Йтельствует о более высокой биологи ц- д