Способ получения производных стероидов

-С 5-алкадиен, С 1-С-алкинил в некоторых случаях замещенньй галогеном, фенильной группой,триетилсилильной группой, или низшей алкенилвной группой.В и С вместе образуют двойную связь или эпоксидную группу, обладаюшк ценным фармакологическими свойствами.Цель изобретения получение новьш стероиднх соединений, обладающих аитирогестомиетической и антиглюко кортишондной активностью, что является неожиданны для соединений аналогичной структуры.бромида 4 илорпиридинлмагния в тет рагидрофуране (раствор О,50,6 М,полученнй, исходя из 15 г 4 хлорпиридина и 6 г магния). Перемешивают 20 мин при комнатной температуре в инертной атмосфере и прибавляют в течение 10 мин, раствор, содержащий 3,7 г З,3-1,2 этандшшбис(окси)-54, 0-зпоксн 17 Ы(проп-инил)-эстра-9(11)ен-7 допа. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и вылиают в смесь холодной воды и хлорида аммония. Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре и выливают в смесь холодной воды и хлорида аммония. Ре акционную смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре и экстрагируют эфиром. промывают насыщеньмраствором хлорида натрия, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 6 г продукта,который хроматографируют на дуокиси кремния, элюируя смесью хлористьй мед тилен - ацетон (111), содержащей-1 на ТЫСЯЧУ Трнэтиламина. Выделяют 3,5 г ПР 0 дУКТа который сушат в вакууме в 0,1 Мм ртути при б 0 С. Таким образом ПОПУЧЗЮТ Целевой продукт. Ы 1 дВ течение 3 ч при коматной темпе ратуре и в инертной атмосфере перемешишают раствор, содержащий 2,9 г полученного в стадии А продукта, 14 см метанола и 7 смэ 2 н. соляной кислоты. Затем прибавляют раствор, содер. жащий 200 см эфира и 90 см насыт щенного раствора бикарбоната натрия. Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, декантируют и экстрагируют эфиром. Промьшают экстракты насыщенньм водным раствором хлорида натрия, а затем сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 2,3 г продукта,которы хроматографируют на двуокиси кремния, элюнруя смесью хлористът метилен - ацетон (б 4). Выделяют7 г продукта, которы сушат под давлением в 0,1 мм ртути в течение24 ч, из которыщ 8 ч - при 80 С. Такнм образом пблучают целевой продукт ы 3 зо,5 (к 12, снс 13).Таким же образом получают 17 д-гидрокси 11(проп 1 инил)1 р(3 пириднл)-эстра 4,9-диен-3 он, гЫр 1 д (к 1 СНС 13), и 17 ргидрок си-17 Ы-(проп-1 ищил)11 р(2 пиридил)гэстрасдд-диеЪг-з-ои, ШЕЛ 2При 0 С в течение 5 ми 12,33 г комлекса динетилсупъфидмонобромида меди прибавляют к 1 д 1 см 3 хлорида 3-(НН-диетиламино) пропилмагния (раствор 0,85 М, полученньй исходя из 42 г хлор-Зты,Ы-диметиламинопропана5 и 10,5 г магния 1 ы Перемешивают н течение 25 мим при 0 С и прибавляют по каплям 3,70 г 3,3 12-этандиил-бис(окси 1-БЫ, 10 Ы-эпокси-17 Ы-(1-про 1 пинии)-эстра-9(1)-ен 17 р-ола в 50 см 3 5 тетрагидрофураиа. Реакционную смесъ вьщержишают при перемешивании 3 чледяной воды. Перемешивают в течение 15 мим при комнатной температуре, а затем экстрагируют эфиром. промывают насыщеиньш водным раствором хлористого натрия, сушат н КОНЦЕНТРНРУЮТ д 0- 15 суха под умеиьшенньм давлением. Получают 4,6 г продукта, которьй хроматографируютна двуокиси кремния, элюируя смесью хлористы метилен метанол (82). Выделяют 2,55 г продукта. Бк 3 д 186 5 (к 12,в снс 1,).При комнатной температуре перемешмают вгтечение 4 ч в инертной атмосфере 2,4 г полученного в стадии А продукта, 14 смз метанола и 7 см 3 2 н.сопяной кислоты. Затем прибавляют 200 смэ изопропилового эфира и 90 смз насыщенного раствора бикарбоната натрия Перемешиают 0,5 ч при комнатной температуре, декантируют и экстрагируют эфиром. Промьшают насьшюнным.раствором хлористого натрия 35 и сушат. Концентрируют досухапод уменьшенным давлением и получают18 г продукта, который хроматографи руют на двуокиси кремния, элюируя смесвю хлороформ - метанол (8 2). Получают 1,30 г продукта, который су 40-шат при 30-400 под уменьшеиньм дав лением в 0,1 мм ртути. Таким образомВ течение 45 ми вводят по каплям раствор, содержащий 24 г 4-(Ы,Ы-диметиламиноэтилокси)бромбенэопа В90 смд безводного тетрагидрофурана. Реакцию катализируют добавлением 0,2 смэ 1,2-дибромэтана затем пере мешиают еще.1 ч при 25 С. Такм об дразом получают раствор в 0,7 М, которьт употребляют в данном виде.Приотовленньй раствор прибавляют к раствору, содержащему 6,16 г комплекса диетипсульфида и монобромид тетрагидрофурана. Перемешивают 20 мин при комнатной температуре и прибавляют по каплям втечение нескольки минут 3,7 г 3,3-9(11)-ен-17 Р-Ола в 50 см 3 тетрагид рофурана. Перемешивают в течение 1 ч в иертиой атмосфере, а затем вылизют реакционную смесь в раствор, содержащий 15 г хлористого аммония в 200 смз ледяной воды. экстрагируют эфиром и промьшают насыенньм водным раствором хлористого натрия. Сушат и концентрируют под уменьшенньщ давлением. Таким образом получают 18,3 г масла, которое хроматографируют на гидроокиси алюмии элюирун хлороформом, и получают 4,5 г целевого продукта. Ы д -44 1 5 (к СНС 1 э), .К 4,5 г полученного в стадии А продукта в 20 сиз метанола прибавляют 9,5 смэ 2 н.соляной кислоты. Выдерживают раствор при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре и прибавляют 260 смэ эфира и 110 смз насыщенного раствора бикарбоната натРНЯ- Выдерживают при перемешивани в ТЕЧЕНИЕ 15 МИН при комнатной температуре, декантируют и экстрагируют эфиром. Сушат и концентрируют досуха под умеиьшенньм давлением. Получают 3,3 г продукта, которы хроматографируют на двуокиси кремния, элируя смесью хлористьй метилен - метанол С 92,5 7,5). Таки образом получают 1 з 8 Г Целевого продукта, который находится в аморфном виде. 3 д 71Раствор, содержащий 38 ммолъ бромида п-днметиламннофеншшагния в тетрагидрофуране прибавляют к суспензии, содержащей 4,1 г комплекса моноброми да меди и диетилсульфида в 20 смд тетрагидрофурана. Затем прибавляютПри 30 С в инертной атмосфере к 45 смэ 0,65 М раствора бромида 4-триметилсипилфенилмагиия в тетрагидрофуране прибавляют 200 мг монохлорида меди, а затем по капля вьщерживая температуру-2 ОС, прибавляют раствор 3,3 г 3,З 1,2-этандиил-бис-(окси)-БЫ, 104-эпокси-1 Ы(проп-1-инил) 2,45 г 3,3-1,2 этандиилбис-(оксн)- дэстр 9(11)-ен 1 Д-опа в 25 смэ5 10 Ыэпокси-17-(проп-1-инил)-астр-9(11)-ен-17 р-ола в РНСТВОРЗ тетрагидрофурана. Реакционную СМЕСЬ выдерживают .при перемещиани В,течение 10 мин, гидролизуют ПРИ помощи 50 см 5 насыщенного раствора клористого аммония. Декантируют,экстрагируют эфиром, промьшают органический слой водой и сушат. Выпаривоют раствордуели под уменьшенным давлением и попунают 11 г сырого целевого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремнии, элюируя смесью циклогексан - этиловьй эфир уксусной кислоты (6 40). Таки образом получают 1,8 г целевого продукта (11 р) и 750 мг продукта 11 аА Перекристаллизуют в-иэопропиловом эфире и этиловом эфире и этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. 21 рс гоПв -вв 5 (к 17 снс 1 д). Стадия Б. 17 Р-Гидрокси-11 д-(4-диметиламинофенил)17 ы-(проп-1-инил-эстра-4,9-диен-3-он. р 2 см концентрированного раствора соляной кислоты прибавляют к раствору содержащему 1,53 г полученного в стади А продукта в 60 смэ метанола. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре и прибавляют 150 смз эфира, аватем 50 смэ 1 н.водного раствора едкого натра. Реакционную среду перемешивают в течение 15 мин и декантируют, сушат органически слой. Отгоняют растворители под уменьшенньм давлением и получают 1,4 г сырого продукта, который очиают на двуокиси кремния,.элюируя смесью циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты (73). Получают 0,932 г целевого продукта. Т. пл. 15 ОС, Ы 3 д з 3 з,5 (к 0,52 снс 1,). П р и м е р 5. 17 р-Гидрокси 17 Ы-(проп-1-инил)11 р(дтриметилсилл)фенип-эстра 4,9-ДЫен 3 он. Стадия А. 11 р(4-Триетилсилип) фенил-3,3-12-этандиипбис-(окси 1 7 ЫСПроп 1-инип)тэстр-9 еи 5 Ы,17 п-диол.тетрагидрофураиа. По истечении 1 ч гидролизутт при помощи водного растт вора хлористого аммония, затем экстрагируют эфиром, сушат и отгоняют растворители под-уменьшенным давлением. Хроматографируют на двуокиси кремния, элируя смесью хлористый метилен - ацетон (946), содержащей 0,12 триэтиламиа. Выделяют 2,87 г целевого продукта, который очищают перекристаллизацией в иэопропиловом эфире, а затем - в этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. 226 С,ы -60 т 15 (к 0,9 снс 1,).1,7 г сульфоновой смолы Редекс прибавляют к раствору, содержащему 1,68 г полученного в стадии А продуктав 17 смэ кипящего спирта при 90 С. Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, отсасывают смолу, прополаскивают ее хлористьмуменьшенны давлением. Таким образом полученньй остаток забирают в хлористьй метилен, сушат и отгоняют растворитель под уменьшениьш давлением. Полученньй остаток кроматографируют эпюируя смесью бензол этиловьй эфир уксусной кислоты (8515). Таки образом получают 1,217 г целевого продукта. Т. пл. 212, из, 94 (к 0,97 снс 1 д). Таки же образом получают 17 ргидрокси-17-(проп-1-инил)-11 р-3-три-дПри перемешивании охлаждают до 0 С 207 смз раствора в 1,152 бромидаскают в течение 1 ч 30 мин при ОС ЯМР-спектр (СВС 1), ч. на мпш.газ пролин предварительно высуен- 0,82 Н метила в 18 позиции ньй на хлористом кальции. Дают темше- 1,83 1 метила радижалаТ 3 ССН 3 ратуре дойти до комнатной и переме- 5 6,1 Н углеродав 11 позиции шшваютеще 1 ч, вьщержиая все это . 3,92 Н кеталя-она в 120 см 3 безводного тетрагидрофурана и одну каплю безводного триэтиламина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и вы лишают в смесь дистиллированой воды 15хлористого аммония и льда. Перемешивают, экстрагируют три раза этиловымПри перемешивании и при барботаже азота вводят 30 г притотовленного вго метилена. Охлаждают до 0 С, а затем прибавляют за один раз 1,8 смэ полуторной гидроокиси гексафтораце тона и при перемешивании 4,35 смэ 85-ной перекиси водорода.-Реакционную смесь выдерживают при перемеши вании и при барботаже азота при ОСВ течение 72 ч. Затем выливают реак Щ 1 ОННЫЙ РЗСТВОР В СМЕСЬ, СОДЕРЖЗЩУЮ250-г льда и 500 смз 0,2 н.раствора тиосульфата натрия. Перемешивают неа затем экстрагируют хлористы метиленом. Органическийдслой промьшают дистиллированной водой, сушат его на сернокислом натри 50 в присутствии пиридиаа затем концентрируют под уменьшенны давлением. Остаток сушат под уменьшениьм давлением. Получают 31,6 г продукта, которы хроматографируют на двуокиси кремния, элюирун смесью бензол этиловый эфир уксусной кислоты (90 10), Таки образом получают целевой продукт.В инертном газе перемешшают 2,8 г 3,3-диметокси-5-1 ОЫ-эпокси-17 р-этипил-17 Ы-гидрокси-эстра-9(11)-ена, 56 см 3 безводного тетрагидрофурана и 80 мг безводного монохлорида меди.натной температуре, а затем ставят на баню ледяной воды и прибавляютпо каплям 33 сиз 0,95 М раствора бромида (д-диетиламинофенил)магния в тетрагидрофуране. Затем дают температуре подняться докомнатной.К суспензии комплекса бромид медн - днметилсульфид (6,15 г) в 30 см 3. безводного тетрагидрофурана прибавляют 63 см бромистого (4-диметипаминофенил)магння так, что температура остается ниже 285.Оставляютпри перемепшвании в течение 30 мин, затем прибавляют по каплям полученный раствор. Выдерживают в течение 18 ч приперемешивании и при комнатной температуре, вылвают в насыщенньй раствор хлорида аммония, перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом, промывают водой органически слойу сушат его и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, злюируя смесью петролейный эфир - этиловьш эфир уксусной кислоты (11) содержащей 0,5 на тысячу тризтиламина, получают 1,28 г продукта. Этот продукт заново очиают хроматографически на двуокит си кремния, элируя той же смесью, и получают 0,84 г целевого продуктах0,76 г полученного в стади А продукта смешивают с 15 см метанола и 1,6 смд 2 н.соляной кислоты. Перемешивают в течение 1,5 ч, а затем выпивают в насьшюнньй водньй раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, сушат органнческий слой и отгоняют растворитель. Таким образом 1