Отхаркивающий сироп

(71) Заявитель Учреждение образования Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет (ВУ)(72) Авторы Вечер Наталья СтепановнаИщенко Владимир Иванович (ВУ)(73) Патентообладатель Учреждение образования Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет (ВУ)Отхаркивающий сироп, содержащий экстракт солодки и масло аниса, отличающийся тем, что дополнительно содержит сухой экстракт алтейного корня, жидкий экстракт почек сосны 12, жидкий экстракт листьев щалфея 12, натрия бензоат и сорбитол в качестве корригирующего вещества при следующем соотнощении компонентов, г/ 100 гэкстракт солодки 1,05- 1 , 15 масло аниса 0,018-0,022 сухой экстракт алтейного корня 2,47-2,73 жидкий экстракт почек сосны 12 2,47-2,73 жидкий экстракт листьевИзобретение относится к области фармации и касается нового состава отхаркивающего сиропа.Эффективными средствами для лечения острых и хронических заболеваний верхних дыхательных путей бронхитов, фарингитов, ларингитов, трахеитов являются лекарственные сиропы из растительного сырья.ВОЗ рекомендует для лечения детей вместо твердых лекарственных форм (порощков,таблеток) использовать жидкие лекарственные формы. Из жидких лекарственных форм в педиатрической практике наиболее щироко применяются лекарственные сиропы, скорригированные по вкусу, запаху и даже цвету.МЗ Республики Беларусь зарегистрировано И разрешено К применению более 10 импортных лекарственных сиропов 2. Наиболее близкими по терапевтическому действию к сиропу предлагаемого состава является сироп Доктор Мом и американский сироп от кашля.Сироп от кашля Доктор Мом фирмы Юник Фармасьютикал Лабораториз (Индия) содержит растительные экстракты (оцимума, глицирризы, куркумы, зингибера и др.), ментол, сахарозу, бензоат натрия и консерванты в водно-глицериновом растворителе 8.Сироп от кашля (патент США 5660833) содержит экстракты солодки, сенеги, эссенцию аниса, хлорид аммония и консерванты 4.В этих и во многих других вкусовых и лекарственных сиропах в качестве корригента сладкого вкуса используется сахароза 1.В настоящее время не рекомендуется использование в сиропах сахарозы, так как она замедляет всасывание ряда лекарственных веществ, способствует развитию кариеса зубов и противопоказана больным сахарным диабетом 6, 9, 10.Задачей изобретения является разработка отечественного отхаркивающего сиропа нового состава с высокой терапевтической эффективностью на основе оптимального подбора растительных экстрактов и вспомогательных веществ - корригентов, мало влияющих на всасывание действующих веществ.Поставленная задача реализуется предлагаемым отхаркивающим сиропом при следующем соотношении компонентов, г/100 гэкстракт солодки 1,05-1,15 масло аниса 0,018-0,022 сухой экстракт алтейного корня 2,47-2,73 жидкий экстракт почек сосны 12 2,47-2,73 жидкий экстракт листьев шалфея 12 2,47-2,73 натрия бензоат 0,45-0,55 сорбитол 35,0-37,0 вода очищенная остальное.Способ получения предлагаемого отхаркивающего сиропа заключается в следующемВ стакане емкостью 250 мл растворяют при нагревании в 55 мл воды очищенной 36 г сорбитола. В полученном растворе при 60 С растворяют 1,1 г экстракта солодкового корня густого, 2,58 г экстракта алтейного корня сухого и 0,5 г натрия бензоата. 0,02 г экстракта алтейного корня сухого смешивают в ступке с 0,02 г масла аниса, добавляют несколько капель приготовленного раствора, охлажденного до комнатной температуры и анисовое масло эмульгируют. Полученную эмульсию смешивают со всем объемом раствора. Затем добавляют по 2,6 г жидкого экстракта шалфея и жидкого экстракта сосны,перемешивают. Сироп процеживают и фасуют.Сироп представляет собой темно-коричневую вязкую жидкость сладкого вкуса, допускается наличие осадка.В основу состава действующих веществ предлагаемого сиропа взяты ингредиенты прописи грудного сбора Не 3, из которого больной дома готовит водное извлечение 3.Массы ингредиентов предложенной прописи сиропа рассчитаны на основании средних интервалов терапевтических доз действующих веществ.Состав препарата обеспечивает отхаркивающее действие (экстракты алтейного корня,солодки, сосновых почек, анисовое масло, натрия бензоат) противовоспалительное (экстракты шалфея, алтея, солодки) и дезинфицирующее (экстракт сосновых почек) 3.Получение жидкого экстракта почек сосны 12 и жидкого экстракта листьев шалфея 12 осуществляли методом противоточного экстрагирования в модификации ЦАНИИ 7.Для получения 100 г жидкого экстракта почек сосны 12 брали исходное сырье в следующих количествахпочек сосны измельченных 50 г этилового спирта 25 200 г. Технологический процесс получения жидкого экстракта почек сосны состоял в сле дующем50 г измельченных почек сосны укладывали поровну по 16,6 г в 3 перколятора. Экстракцию осуществляли следующим образом. В первый день заливали в перколятор Не 1 66,7 мл 25 спирта и настаивали в течение 2 часов. По истечении этого срока заполняли перколятор Не 2 промежуточным извлечением, полученным из перколятора Не 1. Через 2 часа после заполнения перколятора Не 2 заполняли перколятор Не 3 извлечением, полученным из перколятора Не 2. Перколятор Не 2 заполняли промежуточным сливом из перколятора Не 1, в Который все время прибавляли свежий экстрагент. На следующий день из перколятора Не 3 получали первый слив готового продукта, вес которого должен быть равен двукратному весу растительного сырья, загруженного в перколятор Не 3. Жидкость из перколятора Не 1 сливали полностью и заполняли перколятор Не 2 промежуточным сливом, из которого в свою очередь заполняли перколятор Не 3. Перколятор Не 1 отключали от батареи. После настаивания в течение 2 часов из перколятора Не 3 сливали вторую порцию готового продукта. Жидкость из перколятора Не 2 сливали полностью и заполняли перколятор Не 3. Перколятор Не 2 отключали от батареи. Через 2 часа после этого из перколятора Не 3 сливали последнюю порцию готового продукта. Все три порции сливали в одну емкость.Жидкий экстракт отстаивали в течение двух суток и фильтровали.Для получения 100 г жидкого экстракта листьев шалфея 12 брали исходное сырье в следующих количествахлистьев шалфея измельченных 50 г этилового спирта 25 200 г.Технологический процесс получения жидкого экстракта листьев шалфея аналогичен процессу получения жидкого экстракта почек сосны.Выбор вспомогательных корригирующих веществ произведен на основании собственных исследований. Было изучено влияние ш уйуо сахарозы, фруктозы, сорбитола и комбинации сорбитола с фруктозой на уровень всасывания натрия бензоата. Биофармацевтические исследования сиропа проведены по натрия бензоату как веществу, имеющему минимальный радиус частиц и, как следствие, максимальный коэффициент диффузии по сравнению со всеми другими веществами, входящими в состав сиропа.Опыты проводили на беспородных крысах-самках массой тела 200-220 г. Пробы крови отбирали через 7,5 15 30 60 90 мин после введения сиропов с вышеуказанными корригентами. Контролем служил водный раствор натрия бензоата. Пробы крови центрифугировали при 6000 об/мин в течение 10 мин, замораживали и хранили при -15 С до анализа.Количественное определение бензоата натрия проводили высокоэффективной жидкостной хроматографией. Исследования проведены на приборе Милихром - 4. Колонка длиной 80 мм, диаметром 2 мм, заполненная Ыис 1 ео 511 5 мкм. Элюент ацетонитрил-водафосфатный буфер (131). Скорость потока элюента 1,0 мл/мин. Объем вводимой пробы 5 мкл. УФ-детектор Ж 214 нм. Время выхода бензоата натрия - 7,8 мин. Концентрацию бензоата натрия в пробах определяли методом внутреннего стандарта, в качестве которого использовали водный раствор о-хлорбензойной кислоты (200 мкг/мл). Время выхода внутреннего стандарта - 5,5 мин.Результаты количественного определения натрия бензоата в сыворотке крови крыс представлены в табл. 1.На основании этих данных по двухчастевой модели фармакокинетики со всасыванием рассчитывали показатели биодоступности натрия бензоата, представленные также в табл. 1.Таблица 1 Влияние природы корргентов на всасывание натрия бензоата из отхаркивающего сиропа (п 3)Наименование Концентрация натрия бензоата АПСЩ АПСМ подсластителя В сыворотке Крови Крыс МКГ/МЛ мкг мин/мл мкг мин/мл 7,5 мин 15 мин 30 мин 60 мин 90 мин 3227 Сорбитол 40 80 18 17 2473 3313 Фруктоза 36 61 36 4 1686 2057 Фруктоза сорбитол 54 ф 64 ф 31 4 2 1749 2424 Контроль (без корригентов) 57 ф 102 ф 18 16 3 3137 3347Как видно из Данных, приведенных в табл. 1, уровни концентрации натрия бензоата в сыворотке крови Крыс, площади под концентрационными кривыми АПСщ за 90 мин опытов и рассчитанные АПСоо при г со из сиропа с различными корригентами отличаются Между собой. Абсолютные величины площадей под кривыми (АПС) характеризуют степень биологической доступности лекарственных средств.Сорбитол как корригент менее всего влияет на биодоступность натрия бензоата. На основании результатов этих опытов в состав отхаркивающего сиропа в качестве корригента подсластителя введен сорбитол.Для оценки фармакологической эффективности предлагаемого сиропа было изучено влияние препарата в сравнении с сиропом Доктор Мом на моторную функцию мерцательного эпителия пищевода лягушки по методике 5.Обездвиженную разрушением спинного мозга лягушку фиксировали булавками на пробковой пластинке брюшком кверху. Продольным разрезом вскрывали глотку, пищевод и часть желудка. Пищевод расправляли и фиксировали до степени легкого натяжения в одной плоскости. Чтобы избежать высыхания слизистой оболочки, ее поверхность орошали 0,6 раствором натрия хлорида, который является изотоническим для Холоднокровных животных. Вдоль края пищевода укладывали узкую полоску миллиметровой бумаги. При проведении опыта с помощью секундомера регистрировали время прохождения кусочком пробки расстояния в 1 см пищевода. После определения исходного времени на поверхность слизистой оболочки пищевода наносили разбавленные 110 сиропы, и через определенные промежутки времени вновь измеряли скорость продвижения пробки.Каждое лекарственное средство изучали на 10 лягушках. Контрольный опыт - 10 лягушек. Необходимость параллельного проведения контрольного опыта объясняется постепенно развивающимся угнетением цилиарной активности эпителия пищевода с момента начала эксперимента. Время воздействия препарата 1, 5, 15, 30 мин. Результаты исследования представлены в табл. 2.Таблица 2 Показатели отхаркивающего действия сиропов на модели моторной функции эпителия пищевода лягушки (п 10)СКОРОСТЬ ДВИЖЕНИЯ ВОрСИНОК ЭПИТСЛИЯ СМ/С ПОСЛС ВОЗДЕЙСТВИЯ сиропа В ТВЧСНИССироп предложенного состава 0,043 0,038 0,027 Сироп Доктор Мом 0,039 0,035 0,024 Контроль 0,035 0,030 0,025