Cпособ получения гидротированной кристаллической формы натриевой соли 3-ацеток-симетил-7-/2-(2-амино-4-тиазолил)2-метоксии-миноацетамидо/-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера

Союз Советских Социапистичесии Республикизу Приоритет до тапо делам изобретений и открытийДата олубликования описания 30 Л 181 м(54) чпосов получения гидглтиговдннои кгисталличвскои ФОРМЫ ндтгиввои соли З-АЦЕТОКСИМЕТИЛ 7- 2-(2-АгтН 0-4-тИАЭ 0 ЛиЛ)чччвтоксииминодцвтдмидо цвф- оИзобретение относится к способу получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно новой гидратиро ваннон кристаллической форы натрие- 5известен способ получения 3 ацеток симетил 72(-амно 4 тназолил)2 20 метоксииминоацетамидонеф-3 ем 4-карбоновой кислоты, син-изомера, или еенатриевои соли ацнлнрованием 7-аМНноцефалоспорановоп кислоты или ее сдожногд 5 эфнра 2(2 аннно 4-тиазолил)25-2 метоксиминоуксуснса кислотой. синч иэомером где аминогруппа защищена,или реакцнонноспособн производным этап кислоты в среде растворителя при температуре от 30 С до КОМНЗТНОП СПОСЛЕДУЮЩИМ снятием ЗНПНОЗЗЩИТНОЙГРУППЫ Н ВЫДЕЛЕННЕМ ЦЕЛЕВОГО продуктав виде свободной кислоты или ее нат риевои соли 1. Продукт получают в аморфной формеОДНАКО У ЭТОГО. ПРОЙУКТЕ аморфная ФОРМЕ Не ЯВЛЯЕТСЯ ДОСТЗТОЧНО стабиль- Е НОЙ, ЧТО сказывается при ПОЛУЧЕНИИ ФЭВМВЦЗЯТНЧЕСКНХ ФОРМ ишевную стабильность и слабую гндро фильность. Указанная цель достигается-тем что в способе получения гидратиро ваинои кристаллической форм (Форы В) натриевой соли 3-ацетокснме тнл-72(2-амно-4 тиазолил)2 метизомер, или ее гидрат,зтанольыыясолъ пат, муравьинокислнлсолъват или 1 смесь гидрата и этанопьного или му- ч равьинокиспого сопьвата этан кислоты. подвергают нзаимедепствию о натриевогСОЛЬЮ Органинеской кислоты в метаноле Выделяют кристаллиэоваиную соль НЗТРНЯ ФорМУЛЫТ в виде метанольного сольната которыи при необходимости переводят В продукт Формулы 1, не содержащий метанола, а затем гидратнруют полученный продукт или его метанольный сольват.Предпочтительно употребляют соль,выбираемую в группе, состоящей из уксуснокислого натрия, соли натрия 2 этилгексановои кислоты и соли натрия диэтилуксусной кислоты, предпочтительно Уксуснокислын натрий.Первой стадии, превращают э продукт,не содержащий метанол, при помощи сушки, напримерпри 30-50 С в вакууме. Таким образом, полученные кристаллы являются гигроскопическими. Получаемый продукт в виде метанольного сольвата или продукт, не содержащий метанол, переводят н егостабильную ФОРМУ путем гидратации. гидратацию проводят либо выдерживая продукт на воздухе или в другой среде, как азот, при высоком влагосодержании этих сред, либо метанольныи сольват или продукт, который не содержит метанола, суспенди руют в органическом растворителе, смешвающемсл с водой и содержащем 110 воды. Этим растворителем может быть кетон, такой как ацетон, или спирт,такой как, например, этанол, н-пропанол,-иаопропанол нли.третбутаиол.По предпочтительному варианту соль натрия суспендируют в этаноле, содержащем около 110 воды, и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 О 30 ч.кристаллической форм В зависит от влажности среды и достигает 15 без изменения кристаллической структуры. При помощи сушки в вакууме при комиатнойчтемпературе влагосодержание может быть понижено до предпочтительной области от 3 доб. Предпочтительный вариант предлагаемого способа заключается в том,что кислоту общей формулы Тв Несоль ватированной форме, в форме гидрата. в виде дольвата с этанолом или МУравьиной кислотой или В видесмесн гидрата и этанольного или муравьинод кислого сольвата подвергают денстрию соли натрия органическои.кислоты в метаноле, затем выделяют полученный кристаллический метанольный солъват соли натрия суспендируют его в смешвающемся с водои растворителе, содержащем малое колияествоводЫ оставляют в суспензии, а затем 5 ыделяют целевую кристаллическую форму В. Согласно этому варианту соль натрияорганической кислоты выбирают из ГРУППЫ. С 0 деРжащеи Уксуснокислый Натрий, соль натрия диэтилуксуснон кислоты и соль натрия этилгексановои а в качестве растворителя,содержащего малое количество воды,котором суспендируют метенольнын сольват для получения кристаллинеской формы в,испопьэуют этанол, содержащий 1-10 воды.Условия выполнения способов позво ВЛЯЮТ ПРОНЗВОДНТЬ СТЭРНЛЪНЫЕ ОПВРЗЦИИ.Как н другие формы соли натрия Зацетоксиметил 72(2 аммно-41 тиаэо лил)2 метоксииминоацетамидоцеф 3 ем-4 карбоновой кислоты, форма, называемая формой О, обладает очень хорошей активностью с одной стороны на грампо ложительные микробы, такие как стафилококки, стрептококки и, В частности, на сопротивляющиеся пенициллину стафилоккоки и с другой стороны на гращ мотрицательные микробы, в частности на палочковидныемикробы Клебсиелла,Протеус и Салмонелла. Гицратированная кристаллическая форма натриевой соли 3 ацетоксиметил-Ъ 2(2 амино 4-тиазо ЛИЛ)-2-метоксииминоацетамидо ЦеФ 3-ем 4-карбоновой кислоты, синиэомера,характеризуется порошковой рентгено грамой,-представленной ниже. РентгенодифракЦионныи спектр снят с использованием источника из учения меди при длине волны Ж 1,54 . Результаты представлены в таблице.Расстояния пл скости относительная ин решетки 0 ( ) тенсивность линий 2 (гид)-карбоновой кислоты,син-нзомер. У 25 стадия А - кристаллизованнып метанольныи сольват соли натрия 3 аЦе токснметил-7-24(2-амино-4-тиаэолнл)-2-метонсииминоацетамид 61 ЦеФ 3 ем-4 карбоновои кислоты, снн-изомер. 30В 12-л чнстого безводного метанола вводят 432 г безводного уксуснокислого натрия. После растворения прибавляют за один раз 3000 г 3 ацеток симетнл 2-(2-амино 4 тиазолил)2 35содержащей 5 этанола И 0,9 водЫ. Перемешивают в атмосфере азота при 1820 С и по нстеченик 5 мин полчаютпочти полныи раствор. Этот раст- 40 вор отправляют в реактор ПОД давлением азота 1,5-2 бар. к выдерживаемому при 1520 С раст вору при очень сильном перемешиваниин в атмосфере азотаэа один раз прн д 5оавляют.при 1 В 20 С 864 г безводного. уксуснокйслого натрияв 4,5 л метанола. получают прозрачный раствор. . который выдерживают в атмосфере азота при перемешивании н при 182 ОС. За- 15 темотбнрарт 10 мл реакционного раст вора, затравляют кристаллизацию соскабливаннем н таким образом полученную суспензию наново вводят В ОРЗ ду. Кристаллизация начинается по ис 355 течении 5 мин. Выдерживапт 4 ч ПРИ 1820 С в-атмосфере азота при 6 ЫСР 0 М перемешивании. Кристаллизация постеа пенно увеличивается. суспензию затем охлаждают до 0-2 с а далее перемещивают 2 Ч. йереливают н отсасывают, 0 проывают сгущением 3 раза с 1 л ,чистого безводного метанолапри 0-2 С,а затем 1.раз с 1,5 л. СУщат околоПолученный продукт просеивают длнТ гомогенизации. Стадия В - кристаллизованная в виде форы, 0 соль натрия 3-ацетокси 1100 г полученного в предыдущей стадии просеянного продукта вводят в 800 мл этанола, содержащего 5 водн. Перемешивают 15-20 ч при 202 С. отсасывают, промвают с 100 мл этанола, содержащего 5 воды, сушат в д вакууме в сушильном шкафу при 202 и получают 99 г целевого продуктаЭтот продукт имеет прнведеннын В описании спектр дифракции рентгенов скнх лучей. 1при 20 С при перемаливании прибавч ляют 50 мл 9 В 5 ного этанола к раствору 0 г уксуснокислого натрия в 20 мл воды, и продолжая перемешнва ние, вводят 25 г этанопьного сольвата 3 ацетоксиметил-7-2(2 аммно 4цеф 3 ем-4 чнарбоновон кислоты, синиэомера. кислота переходит в раствор который охлаждают.до 0 с. при переме ШНВЗННИ Прибавляют по каплям 50 мл 98 ного этанола. После прибавления активированного угля раствор фильтрут юти фильтрат нагревают до 2000. кристаллизация начинается самопроизвольно немного позже. Фнльтрацню отсасыванием ведут при комнатной температуре по истечении 16 ч. полученный продукт спервапромынают при помощи смеснводаатанол в отношении,17, затем этанолом и наконец эфи ром. Полученные бесцветные кристаллы сушат в глубоком вакууме. Ндо (по Фншеру) 4,8-метоксииминоацетамндоцеф 3 ем 4 карбоновон кислоты, снниэомер. Употреоляют тот же прием, как и в приме ре 2, но с тон разницей, что оерутсоль натрия 2 этилгексановон кислоты,вместо уксуснокислого натрия. деиствуя в точно одинаковых условиях получают кристаллы, которые сушат в глубоком вакууме. НКспектр в вазелинооавляют по каплям 29 мл этанола приавом масле подтверждает получение-2 метоксиимнноацетщщикЦнеф-3 ем 4 оавляют к раствору 2,2 г диэтнлацета е та натрия в смеси 4 мл воды н 20 мл 98-нога этанола. Кислота полностью растворяется. К реакционной смеси прибавляют 0,5 г активированного угля, перемеивают 5 мин и отфильтро 15 вывают фильтрат перемеивают при комнатнои температуре, н кристаллизация начинается самспроизвольноспустя1 ч. Спустя одну ночь при комнатной температуре осадившесн кристаллы выеляют промывают сперва смесью этанола и воды в отношении 71 затем этанолом н наконец эфиром и сушат в глубоком вакууме в течение 2 ч.воды Получают вязкий раствор, к которому прибавляют покаплпм 10 мл 98-ногоэтанола и фильтруют. К таким образом полученному раствору при- 4 О комнатной температуре-и при перемешивании. Затем дают выкристаллизовать ся. Когда кристаллизация окончена, то бесцветные кристаллы выделяют, проыи вают смесью этанола и воды в отношении 71 И сушат. .Спектр дифракции рентгеновских ЛУ чей доказывают идентичность получен нон соли натрия с солью примера 1.в растворе 5 г уксуснокислого натрия в 100 мл метанола прибавляют 3 г активированного угля к раствору, а-затем фильтруют и нагревают до года. КРНСТЕЛЛЫ МВТЗНОПЬНОГО СОЛЬВаТа соли натрия 3-ацетонсиметил 72(2-амино 4-тиазолил)-2-метоксиимнно- ацетамидоцеф 3 ем 4-карбоновой кис- 55гЛ 0 ТЫ син-изомер. Выделяют. Эти крнс таллы и кристаллы, полученные в ста дии А примера идентичны между собой.часть таким образом полученных кристаллов сушат в глубоком вакууме. Метанол удаляется, н не содержащие метанола кристаллы выдерживают в течение однои ночи в атмосфере, насыщенной водяным паром. Полученные бесцветные кристаллы сушат ПРИ комнатной температуре в вакууме таким обрдзодъч, ПОЛУЧЭННЫЕ кристаллы содержат 5,2 воды (ПО МЕТОДУ Фишра). .- Спектр дифракции рентгеновских лучей подтверждает идентичность с пропродуктом полученны в примере 1.другую часть кристаллов выдерживают без каконнлнбо предварительной обработки в течение одной ночи в атмосфере, насыщенной водяным паром. Кристаллы выделяют и сушат два часа в вакууме при комнатной температуре.Метод фишера указывает на ПРИСУТствне д 9 воды. Спектр дифракции рентгеновских лучей докаэываетиден тичность с полученным в примере 1 продуктом.Способ получения гидратированнон кристаллической Формы натРНгВОЙ СОЛИ 3-ацетоксиметнл-7-2(2 амино 4 тиа золил)т 2 гметоксииммноацетамидцеф 3 ем-4 нарбоновои кислоты, синизомера, формулыТО т л И ч а ю ш н Н с Я тем, что, С целью получения цефалоспоринового анти 6 иотнка 1 новон кристаллической форме, имеющеи повышенную стабильность и слабую гндро ильность 3-ацетоксиметил-7-2 2 амино-4 тиазалил) 2- метоксиимииоаиетамидо цеф-3-ем 4 ткарбоновую нислоту снннзомер или ее гидрат этанолънни сольват муравьинокислын сльват или смесь гидрата и атанольного или муравьинокислого сопьвата подвергают взаимодействию в среде метанола с натриевой солью органическая кислотыд выбранной из группы, состоящепизацетата.натрня этилгексаноата натрия и диэтилацетата натрия, образующийся кристаллический метанольнын сольват натриевой соли формулы Т отделяют и в случае необходимости переводятвэ