Способ получения производных 6-фтор-1,4 дигидро-4-оксо-7-замещенной пиперазинилхинолин-3-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

Ргзобретенгяе относится к способу получении) новых произнодшьлх б-фторт 1 дпддгцдрп-дноксо-7 замсщенной лугперазинэшхинолин-З-карбФНОВОЙ КИСЛО ты, обладающих сильным аштибактерич апьным цействиеъм Цель изобретения т синтез новых производит пиперазинилштнолин-Окарбцнцвщ кисло-п, по-чеввеи актив- ю нос-щи нревосхрдищашпввес ный препарат норфдексацинЯВлЯюЩд Х СТРУКТУР ньм аналогом, ячгцт 3 7 а П р и 171 ТГ н. тидг фтор-Ч д- дигЬщро-Ч-(ЗтметилтЪтиперазиниюдг 15 р оксохинотшнг-Зйкарбонован кислота . Смесь 15,00 7 тхлор 1 Этилт 6 т фтор 1 , дтдигидродтоксошнолннг 3 г карбоновой кислоты, 16,10 г 2 чметилт пиперааина и 70 мл пиргшшна нагревают 29 5.13 течение 11 ч с дефпепшшрованием,Растворитель реакционной смеси вьшат ривают, а остаток окислнют БОИ-чтим водным раствором уксуснй кислоты. Этот раствор обрабатывает активирот- 25 ванным углем и нейтрализуют 207 дс-ннм водным раствором гидроокиси натрия Затем раствор обрабатывают вновь акт тивированньш углем и кошентрируют - Осадок отфильтровывают 1 растворяют 30 в этаноле. Раствор окисштют хлористым водородом в этаноле и концентрируют. Осадок отфильтровывают и перекристал-ч лизовывают из водного раствора этавола с получением 8,191 гидрохлорида целевого соединения в виде бледножелтых игл, тлш. ЗЩШ. Вьнислено С 55,21 Н 5,72щ, вой кислоты, 1,10 г Ъметилпиперазина и 10 мл пиридина нагревают в течение 15 мин лрндег 3 зп 1 егмировании. Реакцнонч ную смев вьптаривают и к остатку догбавляют метанол. Осадок отфштьтровывают н перекристаллизовывают из этап-г наледь получением 0,36 г целевого соединения в виде бесцветных игл,т.пл. 2392 д 05 с. 55 Вычислено, 2 С 58,11 Н 5 д 5 Ы 11,96. к СдНЩП-д П 30 дОбычным способом готовят гидрохлот ВИД Н. лерекристаллизовъхвают ЕГО ИЗ воды в виде бесцветных кристаллов,. т.лл. 29 ГЪЗОПС (разлд.разинил)т-дгоксохинолин-ЧЗ-чкарбоксилата в 5,5 мн этанола добавляют 11 мн 18 ной соляной кислоты) смесь нагревают в течение 4 ч при дефлегмнровании. Осадок отфильтррвывают и прошивают этанолом и эфиром. Перекристаллизан Дней из воды получают 0,43 г гццрон хлорида предлагаемого соединения в виде бесцветных игл. По результатам ЯМР- и ЩСт-спектроскопии это соединегние идентично соединению, полученному в примере 2.Смесь 1,50 г этилт 1 этилг-Б 78 втрифторт 1 дь-чдигид р о-чдг-окс охиноли нгЗ-жарбоксилата, 1,50 г Ъ-метилпиперагвина и 5 мл пиридина нагревают в течение 3 ч при дефглегъшроваштиРастворитель из реакционной смесивыпаривают и остаток растворйют в хлороформе. Раствор промывают водой,сушат и выпаривают Остаток перекрисгталлизовьшают из смеси бензола и изопропилового эфира с получением 1,001 бесцветных игл, т.пл 126,5 1275 Рс.вают, как в примере 2, с ПОПУЧЕНИЕМ 0,42 г бесцветных кристаллов целевогго соединения, ттл 217 гч 218 дС. Вычислено, 2 С 57,75 Н 5,92,Ы 11,32. р Сендггыэс, 21-120 Найдено, 11 57,50 Н 5,97 Ф 11.13 д. -.7,70 г боргидрида иатрилдобавлдд ют к смеси 3,70 г Дздъ-трнфторани-чацетона, 19,6 мл уксусной кислоты и 39 мл воды при перемена/квашни И ошгаждении льдомдспустя 2 ч смесь подщелачивают карбонатом натрия и экстрагируют бензолом Экстракт промывают водой, насьщенной ХПОРНДЭМ натрия, сушат и после вьптаринания растворителя. получают 3,17 г 2,3,4 трифторчп-изопропиланилина в виде бесцветного масла. ИВЕ-спектр (штенкаъэддкс, смс получением 72,45 гпиэдг 1 шг 2 т(23 дч трифторгчптизопрошшангшино)метиленг малоната, который перекристаллизовьгвают из гексана в виде бесцветных игл, т.пл. 925 гч 93,(1 С. Вычислено, 2 С 56,82 Н Ы 3,90. Стдаогэыбъ найдено, .онной смеси добавляют гексан, а затем охлаждают. Отфштътровъпвают кристаллыреагируют хлороформом. Экстракт-прон ьяывают водой, сунхат и растворитель выпаривают. Смесь 90 мл 182 ной ст ляной кислоты н 45 мл этанола добавгт чение 1,5 ч Осадок отфильтровывают н промывают этанолом с получением 1,40 г продуктта ндшэрълй перекристаллнзовываютиз смеси хлороформа и этанола в виде светло-скоричневьж игл, тдш. 261 2 в 2,5 с. о Вычислено, 2 С 54,74 Н 3,53 М 4,31. 7 99107131103 ч Найдено, С 34,64 н 3,47 Ы 1553 П р и м е р 5.- (К)с 1 гЭпш- д 6 , 8-дифтор 1 дг-дигидротР-(Згчметилпъновая кислота. а Смесь ДОП г 191 Ш 67,81 рИфторг 1 , дътдигидроттоксошнозшн-3 карбоногтУ войдкнслоты, 1,51) г (к)2 чметуш-. пиперазина,ы - 6,4 с, эта- нол),и 15 мл пиридина нагревают в течение 15 щи при дефлегмированни. После завершения реакшщ растворитель вьшаривают и остаток растворяют в 102 Ь-ной соляной кислоте. Раствор нейтрализуют водный Ьаствором дикаря бонатаинатрил. Осадок отфильтровыва-ч ют, сушати растворяют в смеси или)Раствор иейтралиаушт водным растводром бикарбоната натрия и осадок отфилът ровывают с получением 1,72 г продленталпизовалн из смеси хлороформа и этанола в виде бесцветных игл, т.пл. з 95 (с 1,хлороформ). .фторэпшп) 1 Ц г-дигидротдтоксохинолиипЗткарбоиовой кислоты, 1,60 г Зчметшт пиперазинай 8 мл шдридина нагреварт дв течение 11 чгпри дефлегшаровании.Растворитель из реакционной смеси вьшаривают и остаток растворят- в горячей воде. После охлаждения раствора отфильтровывают осадок и перескристадшизонгьшают его нэ этанола с получением 0,62 г целевого соединенил в виде бесцветных игл, ттл. 226227 с.В табл.2 приведены данные злементтного анализа синтезированных соседи-чтечение 20 мин ПРИ ДеФПЕГМИРОВЗШШо ьъакщаоннужо смесь вьшаривазот, а встал 20и метанола. Раствор окисляютсоляной кислотой в этанолеызатем осадок отл фильтровывадот и растворяют в воде.натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. К остатку добавляют метет нон и. ос гаток отфильтровывают с полуг чением 73 ПмЬ требуемого кошюнента, 30который перекристалливовывают из смеси хлороформа и этанола в виде бесцветных игл, т.пл 231-2325 СдДля соединений, полученных в притчу мерах 1 и 2 свободная кислота), Д 13 и 17, определяли антнбактериальнуъо актнвноствц Для сравнения использованли лекарственный препарат норфлоксаг-к Цннэ уМинимальные зашатные концентрации определяли способом двукратного рази-д дбавления агара Культуры на ночь сует тгендировали в бульоне МцеЦег Ънпсоп с ломощью- соленого желатина. Одну 6 1 поршне бактериальной суспензии (105 или 105 образующих колониъщедиииц/мп) инокулировали на пластинах, содержат- пшик исследуемое соецинениы Пластины ннкубировалти в течение 18 ч при 37 С Минимальной защитной коицентрашей была наименьшая концентрация соединения, ингибирътщая заметный л35 рост, Полученгще результаты приведены в таБльЗ.Для определения мочевой экстракции самцов крыс рода БВ весом 180-ч 210 г разбили на гРУТЩы по восемьпения суспендироваати в 0,5 тном расчтг воре карбоксиметипцеатлпоэтозь и вводили через рот крысащкоторыъа стечение24 ч перед этим не давали есть вэкстракцию путем биодтопгческогчо анатЙШ-Е С-2 . Результаты принесший таблдн - Д для биологического анализа приметвором с рН 2,0. 1 для определения острой токсичностииспользовали самцов мышей рода мв возрасте четырех недель по 10 лот эталонному лекарству.вотньлх в группы Исследуемые соедине ния суспендировалн в 0,52 ном РЗСТВФТ ре кардоксимепшцеашюпозьц и вводи-ПИ шщаморапьно В случае внутривенноговведения исследуемые соединения раст-ч- 5 воряли в 0,1 н. растворе НС 1 и нейттрализовали.0,1 н. раствором ЫаОН. Ызддопрецепялн по способу Рго ър от мертвых швотньпс через П) едней. шПолученные результаты приведены в табл.5.Как видно и приведенных ньпйе ред зультатов, соединеиин- данного изобре тенин проявляют сильный эффект моие- 1-5Таким образом ясно, что соедине-Н . и ъшя данногомзобретеиия являютсяк-пинического использования благодаря их фармакологическому действию а именно прекрасной абсорбции малой г токсичности. Благодаря этому соединения предлагаемпго изобретения намного без-ч опаснее, чем традиционно вьптгскаемое лекарство, и значительно более эфдфективны в качестве клинического средства. Необходимоечколичество для. лечения обычно целуете Вводить орально всего 1504000 мг отдельными дозами 2-4 раза в день на одного взрослого человека. чп р и орзит ет по п р и 3 накан д. 19.09.33 при н, - низший алкил с 1-4 атомами углерода 32,19, щ. кажцьйпредставпяет собой атом водорода или манит книзший алкил с, 1-2 атомами углерода н На атоун Бесцветные пиит пос (под - ацетон - тшшн , - -. 8 (дн, В он, Н сыт и Беслйетше иглы 213-215 (тарифом - метанол ч