Способ получения 2-(4-метоксифенилпропионил) амино-6-н-пропиламино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивной соли

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ комитет по иэоБРетенинм и отнгытиям ПРИ гннт ссор(71) Бериигер Ингельгейм КГ (ПЕ)(72) Клаус Шнейдер Герберт Мерц Райнер Соботта Рудольф Бауер,циоахим Мирау и Гюнтер Шингнитц (ПЕ) 1153) 5 ц 7.7 з 9.е.о 7 оввв).(54) спосов пошгчнния Ъ-И-МЕТОКСИФЕНИЛРОПИОНИЛ)АМН 0-б-Н-ПР 0 ПИЛАМИНО 4 , 5, 6 Ъ-ТЕТРАГИДРОБЕН ЗОТИАЗОЛА в виде РАЦЕМАТА ил (-)-ЭНАНТИОМЕРА ИЛИ ЕГО КИСПОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИИэобретение относится к способу получения нового биологически актив/ ного химического соединения 2-(4-мет окснфенилпропионил)-емно-6-н-пропиламино 4,5,6,7 тетрагидробензотиаэола в виде рацемата или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивнойсоли,дригодного В качестве средства дли лече.ня болезни Паркинсона или паркинсо.низма. Цель изобретения - получение нового производного тетрагндробенэотиезодлнения в дозе 50 мкг/кг имеют продол соба получения 2(4-метоксифенилпропионил)амно-6-н-пропиламио-4,5,6,7 тетрагидробензотиаэола в виде рацема та или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивной соли, который может быть использован в медицине для лечения болезни Паркинсоиа. Цель. создание нового активного более дли тельно действующего соединенн указанного класса. Процесс ведут взаимо л действием 2-(4-метоксифенилпропионил)амино 6 окси-тетрагндробензотиазола с н-пропилимином в присутствии восстановителя с последующим выделением целевого продукта В виде рацемата или С-)-энентиомера или их кислотноаддитивной сопн. Выод рацемата 63,для основания т.пл. 105-106 С, для дигидрохлорида т.пл. 259261 С. Испытании показывают, что новые соеди А ИГУ дЕ.(Б 0жительность действия 20 ч при низкой токсичности против 6 ч для известного соединения в той же дозе.ла,.обладающего более длительным сроком активности, чем известное соединеиие ЭТОГО ряда.з тащат д, в течение 2 ч нагревают с обратньш холодильником, затем выливают на леди экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После сушки выкристалли зовывают путем сгущения 2(дметок- 5 сифенилпропионнл)амино 6 оксо-тетрагидробензотиазола (17,5 г), который Чщдальнейшей очистки растворяют в МЕТЗНОЛЗ Н В ЗЕТОКЛВЕ ПОДНВРГЗЮТ 10РЕНЭЯ ПРИ давлении 5 бар и 60 С.После отсасывания катализатора растворитель отгоняют. Остаток выкристаллизовывают 15 из изопропилового эфира.Выход 12,5 г (632 от теор.) т.пл. основания 1051 О 6 С (перекристаллизация иа этилового эфира уксусной кислоты), т.пл. дигидроклорида 259261 С.20К суспензии 9,3 г (ОО 25 моль) полученного согласноА продукта в 200 мл воды прибавляют 3,75 г 25 ы 12 (с 2 ОН 2 О). Смесь в течение 15 мин нагревают с обратным хо-ф лодильннком и фильтруют. выделившиеся по истечении 1 дня бесцветные кристаллы отсасывают. Эту Ь--виннокислую соль пять раз перекристаллизовывают из 75 мл воды. При дальнейшей перекристаллизаци больше не изменяется показатель ада -45,5.(с 1,метанол) выделившегося основания.Из чистой Ъ--виннокислой соли добавлением концентрированного аммиака выделяют основание, которое экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После промвки н сушки суль 40 фатом магния растворитель удаляют вд вакууме. Путем обработки эфирнойсо ляной кислоты выкристалпиэовываетсяОпределена действия против паркинсонизма или болезни Паркинсона.На основе использования нейроток- до синаО-метил-4-фенил-12,3 б-тетРа гидропнридина) разработаны опыты на животныи для изучения болезнивызываемая 1 метил-4 чфенил 123,6 тетрагндропиридином у людей н обеэъяи необратимая нейрологическаякартина болезни по своему клиническо 5и фармакологическому явлениям в значительной мере похожа на идиопатичес кую болезнь Паркинсона. Причиной втого является то что 1-метил-д-феннл 1,236 тетрагидропиридин селективно А разрушает ту небольшую группу доламнергических нервных клеток в БцЪеап с 1 а п 13 га мозга, которые разрушаются-дегенеративным процессами при естественной болезни Паркинсона.Клиническое проявление картины вызываемой 1-метил-д-фенил-1,2,36 тетрагидропи ридином болезни можно доказывать только на обеэъянах, что, вероятно,обусловлено специфическим метаболиз0 пыт с испольэованием 1-метил-дфенил-1,236-тетрагидролиридина,разработанны для резуса можно применять для испытания эффективности средств при лечении болезни Паркинсона1-Метил-4-фенил-1,23,6-тетрагидропирндин давали обезъянам В течение 3 дней, ежедневно 1 х 015 мг/кг внутримьечно, затем делали перерыв на 3 дня не давая лекарства, затем в течение 3 дней давали 1 к 0 дЗО 0,40 мг/кг ежедневно.Наблюдались следующие симштомы животные бьши акинетическими, не в СОСТОЯНИИ принимать КОРМ И ВОДУ. иногда проявлялись каталептические состояния. На конечностях проявлялись ОЦЕПЕНЕНИЯ, прерывающеся ПРИ пассивном движении клоническим судорогаи. Как правило, даже сильнейшие болезиенные раздраженя не вызывали пронз вольныи движений туловища и конечностай. 1и дигидроклорида) промежутками через несколько мнутнаблюдалнсь первые произвольные движения, после чего происходила постепенная значительная нормализация моторики, благодаря чему животные были в состоянии принимать корм. Они вели себя в клетках совершенно нормально относительно вигильности н специфического для данного рода обезьян поведения. как остаточные симптомы время от времени регистрировалось временное легкоеДействие предлагаемого соединения начинало ослабевать по истечении приблизительно 20 ч, после чегожн нотные опять показывали симптомы парКинсониэма.После внутримышечного введения известного проиэводного тетрагидробензотиаеола 2-амно 6-н-пропнпамино 4,5,67 тетрагидробенэотиавола в той же концентрации, что и предлагаемое производное (50 мкг/кг) наблюдалосьдействие с той же эффективностью,однако ослабление его начиналось но истечении примерно 6 ч.Предлагаемое производное тетрагидрооенэотиазола относится к категории малотоксичныщ веществ.в виде рацемата или (-)-энантиомераили его кислотноаддитнвной соли,о т лдн ч а ю щ и й с я тем, чтоЬОДВЕРГЗЮТ ВЗЗННОДЕЙСТВНЮ С нпропил ЕМЙНОН впрнсутствни ВОССТЗНОВИТЕЛЯ С ПОСЛЕДУЮЩИМ ВЫЕЛЕННЕМ ЦЕЛЕБОГОпродукта в виде рацематаили (-)энантиомера или их кислотночаддитив СоставителнН.КанитановаВНИИИ Государственного комитета по изобретениям иПодписное р д открытиям при ГКНТ СССР