Способ получения еноловых эфиров амидов 1,1-диоксо-6-хлор-4-окси-2-метил-N-(2-пиридил)-2Н-тиено[2,3-e]-тиазин-3-карбоновой кислоты

госуддрственный комитет ц Ц ЗД---Ц-- ПОИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ 1 ПРИ ГННТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ А(32)29.10.87 1 . чЫЦССНСНснснын С 1-св-ад 41133) АТ - кот, обладающих поотдивовоспелительньм- (46) 07.09.90. Бюп. 1 33 - действием, что может бытьнспользова(71) КЛ Ферма АГ (АТ) 5 но в медицине Цель создание новых о (72) Литер Биндер, Франц ЕОЕНСКИ ч более активных соединений указанного и, Хуберт Потер Фербер (АТ) . класса.П 1 Ьоцеес- ведут реакцией кдрбо- .(53) 547.735869.107108833 1 дата Щелочногскмететша сначадгдссое(56) Патент США Н 351180662, дннекием ф-лы П, а, затем д содд кл. с 07 В 513/04, опублик. 1985. . . единением фтдь 111 дьднспъ о Европейский петент Н 14417, 1 сн 3 сдцт)ос(о)ок(111)т-де г - галокл. С 07 1) 513/04, опублик. 1985. Т ген Х и к см. въше, при нагревании Европейский патент 11 207622, - - - в среде инертного поляоногсдраствдришт. С 07 В 513/04, опублик. 07.01-87 в геля желательно в качестве раствоън- а(54) сносов получвния ЕНОЛОВЫХ эфигов А теля использовать ацетон, процесс вес- 9 . 1111414710 1,1 чциоксо 6 тхпог-4-0 кси 2 т-1 Е- дтдд придсипяченнисдобавлением 1,27 . и,ТИП-Ш-ШШШШИШШ)2 НТИЕНО 2,3-е 32,0 моль На 1 наб 1 моль эфира 111. Но ШИАЗИН-З-КАРБОНОВОЙ ГСИСЛОПчХ - Евге соединення вызывают 513 ногорйо С(57) Изобретение касается гетероцик- жение воспаления, вызванного карагенн- лическщсоединений, в частности слот ном, в дозе 0,29 мг/кг (против 5 . соба получения еноловыи эфиров амидов 0,46 мг/кг для нлортеноксикама) при П 1,1 диоксо 6 нлор-4 окси 2 чдетихг-Ыт Ц практически однненовой с известным лс, (2 пиридрш)2 Нтнено-2,3-етиазин 3- токсичности (лщд. в пределах 24- карбоновой кислоты общей ф-лы 196 м-г/Кг). 4 з.п. ф-тгьж, 2 тебя. дцц 00 Ы .. Фа Изобретение относится к органи Ц Цедь изобретения - получение дд ческой химии, а именнок способу полуг вы производных В Ряд амидов 1,1 дн . ценил новых соединений еноловьтх оксо-6 хлор 4 окси 2 метилы(ъ-щдрц- ь эфировлашдов 11 дноксо-б-хлор.-4-0 к- шт)-2 Н-тиено 2,3 етназнн 3-карбо- О,л сн-геметил-Ы-(2-пн 1 эидзтл)-2 Нтиено новой кислоты с более сильным проти- 3 етиаэин 3 карбоновой кислоты, вов 0 сдадтельнмдйствием вэТОм ря обладающих противовоспалительной ак- дУ соединений. - 7 тнвностью что предполагает возмож- П 1 и м- е р 1. Получение амиданость их применения в медицине. . 1,1-диоксо 6 хлор 4(1-зтоксикарбоннп(995 ммоль) 1-хлорзтилкарбоната в 150 мл ацетона 20 ч. Затем добавляют 2 д,5 г (163,3 молъ)нодистого натрия и кипятят еще 5 ч. После этого осажденный хлористый натрий отсасывают, фильтрат выпаривают и распределяют между 100 мл хлористого метнлена и 100 мп.насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяют и органнт ческую фазу промывают 100 мл воды и 20 мл Зного раствора бнсульфнта натрия. Сушат над сульфатом натрия,сфильтруют и выпаривают. Полученный маслянистый сырой продукт (17,5 г)сипикагеля 460, разыер зерен 0,04 25 0,063 мм, растворитель хлористый метилензтилацетат 91), Получают 10,1 г светлооранжевы кристаллов Послед ние растворяют в 17 мл диоксана прнют с 0,6 г активированного угля и зат тем фильтруют в горячем состоянии. Охлаждают и смешивают с 40 мл днэти лового эфира. Осажденные бесцветные кристалл отсасывают, промывают эфиром и сушат при 50 С/1 мбар. Выход11,1 (к. 2 н, 45,4) 3,2 (с. 3 н м-сщ) 1 1,7 Сд., 3 н -сн-сн,) 1,2 (т., ЗН ген тСнэ Х. - 1 1 13 СЯМССПС 13) ,.м.д.157,9,153.1. 150,5, 147,9, 142,1, 137,9,1359- 135,5, 1 з 49,-125,в, 121,1,120,1, 113,9, 100,1, в 4 д,35,7 19,0, 137 - . П Р и м е р 2. Изучение противовослалительныщ свойств. Опыт с опуханием лапы у крысы, выления действие тествеществ проверяли и тормозяим действием на опухагдВ КЗЧЕСТВЕ ТЕСТВВЩЕСТВН ИСЙОЛЬ зовалн хлортеноксикам амид 11 диоксо 6 г хлор-4-окси-2 метил-Ы-(2 пиридил)-2 нтиено 23 е 12 гтиаэин 3-карбоновой кислоты еноловый эфир хлортеноксикама амид 1,1 диоксо-6 хлорд 14(этокснкарбонилокси)этокси-2 метилЫ(2-пир ридил)-2 Нттиено 23 е-1,2 тиаэин 3 карбоновой кислоты (соединение 1)еноловьй эфир пироксикама амидПеред началом опыта определяли обът ем правой задней лапы крысы при помощи плетизмометран поддерживали выд тесненне воды в миллилитрах. Тествещества вводили как суспензию вным пУтемпри помощ желудочного зонда. Дозировка составляла 0,3 1,О 3,0 и 10 мг/кг массы тела. На цно веще 1 ство и на одну дозу или на контроль испытывали 8 животным. Через 1 ч провоцировали воспаление инъекций 0,05 мл 22-ного раствора лямбда-каррагенинаВ НОТОНИЧЕСКОЫ растворе В правые задние лапы подопытных животныхд Че. рез 3 и 4 ч после проявления воспале ния проводили второе определение объ ема правым задних лап крыс при помо щи плетизмометра.Величины доз торможении воспаления(в процентах) приведены в табл. 1 На эти величин вычисляли 80 и-501 1 НВ.(дозу торможения).802 1 НВ указывает ту доэумассы тела, которая может торг мозить воспаление на 80.щества На дозу пол крыс испытывают.5 животных и регистрируют возможч ные наступающе случаи смерти вплоть до 2 недель после обработки испытуеЬшшщ веществами. у 1 В качестве испытуемым веществ служат . 7 хлортеноксикамамнд 1,1-диоксоб 4 нлор-4 окси 42 метнлЫ(2-пиридил)2 Неноповый эфир илортеноксикама А где В а стсБаддд амид 1,1 диоксобхлорд-(1-(этокси О Т Л И Ч а Ю Щ И Й С Я, тем, что карбонилокси)этокси)2 метилЫт(2 хддртедоксикам формулы пиридил)2 Н-тиеио 23-ет 1 д 2 тиазинд у О 0. (11) 3-карбоновой кислоты. 5 . Результаты острой токсичности сое. З .нСп 1. динення 1 и хдтортеноксикама представ- пены в табл. 2. (31/ СО Н и - . Из табл. 2 видно, что смертельная до ОЪ 1 у ТЧ доза изученных веществ составляет . - . - обрабатывают карбонатом щелочного Ме 96 мг/кг массы тела..При дозе 96 мг/кг массы тела при введении хлортеноксикамапогибают у 15- СддВ (111) 6-10 животных, при введении енолово А 5 Нл 3 го эфира хпортеноксикама погибают 4 0динения 1 . т 20 где М катион щелочного ыеталла, В технологической установке растт- непосредственнО В реакционной смеси вряют 8 Г амида 11 дк 6 хлрд подвергают взаимодействию с эфиром 1-(этоксикарбонилокси)этокси 2 ме общей Формулы . .тилЫ-(2 пиридил)42 Нтиено 23 е- Снэносоок - (1 Ч) 1,2 тиазин-Зкарбоновой кислоты в 25 4717 г этанола и 2082 г воды. В этот где К имеет Укаданное значение-раствор вводят частями при перемешм х галогенвании 167 г карбопола. После добавки при нагревании В инертнам В Условиях 139 г лувитола ЕН 0 исходную смесь - - нейтрализуют раствором, приготовпен- 30 реакципдярнм растворителе ным из 83 г диизопропиламмна, 833 г . е 2 сп 5 пр п 1 Т Д и Ч аюэтанола и 833 г воды, и затемпри по . ат на бе Т ка бонат мощи раствора состоящего из 28 г натащелчнг М ад ру Р днЙ 3 Опроплаинд 555 Г этанола и . у каия предпочтительно в-34 кратноМ . 5 .иа ытке. 555 г воды, устанавливают величину - - 1Таким образом новые соединения по противовоспалительной активности инертнг В 7 л 3 иях-реакци-пляр- . яб т а етон. превосходят хлортеноксикам при прак нг ра 7 вриТел 5 ру цьу тическиодинаковойтоксичности. дар у . 4. Способ по пп. 1 -3, о т л и ч( дч а ю щи й с я тем,.что вааимодей1.-Способ получения еноловыщ эфи- ствие соли хлортеноксикама общей форров амидов 1,1 диоксо 6 хлор-4-оксид- мулы (111) с эфиром-общей формулы (1) п 2 метип-Н(2 ПИРНдил)-2 НтиенЫ 23-е д 5 ведут при кипячении.с обратным холоцтиазин-Зкарбоновой кислоты общей дильником.801 ное тормажение воспаления Енолпвый эфир хлортеноксикама (соеди нение 1) д 3,О 1 д 1 . 3,03 А ц 3,02 Хлортен 6 кснквмич Не достигается Не достигается Недостигается Пнроксикам -- 1 -- .Еноловый эфир хлоре г- - 1 . - 1Т е 6 л и ц а 2 Группа Доза, мг/кг Число.сйертельных случаев/число животных Хлортеноксикам 1 Енеловый эфир клортено кснкама (соединение 1) Самец Самка. тсамец 1 Сама. Состаеитель Аддрвгилевнч - Р ская Редактор нлупнца Техгед тъсердюкова КРРЕКТР Н 3ВНИИПМ Государственного комтета по изобретениям И ОТКРЫТНЯМ Р гкнт СССР