Способ получения 3-[2-диметиламино)-этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида или его солей, или сольватов

ГОСМДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОПЧРЫТИЯМ(71) Гпэксо Груп Лимитед (СВ)(2) Александр Вильям Оксфорд (СВ)(53) 5 д 7.75 ао 7 (оав.в) Синтетические методы органической химии. М Химия, 1982, с 25 дЗаявка на патент Великобритании Ш 212421 ОА кпд С 07 В 219/14, 98 О.(57) Изобретение касается гетероцик Изобретение относится к способу получения нового 32(дИМеТИП 3 МИН) чтил 3-Пметил-1 Н-ИНд 0 П 5 МЕТаСУдЬили его солей, или сольватов, кото рые обладают сосудосужающтм действием и могут найти применение в медиЦелью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения Новых соединений,обладающих сосудосужающим действием.чения 3-2(днметиламино)зтип 1-ПметилНиндол 5-метансульфонамида или его солей, или сольватов, обладающих сосудосуживающм действием, и может быть использовано в медицине Цель изобретения создание нового более активного н малотоксичного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией формальдегида с 32 этнламиноКметилГНиндол 5-метансульфонамндом и боргндридом или цианборгидридом натрия с последующим выделением Целевого продукта или прев-. ращением его в необходимую соль или сольват Новые вещества могут быть использован для лечения боли, возникающей при расширении черепной сосудистой системы, без побочных действий 1 табл.Раствор 2 г 3-(2-аминоэтил)-Ыметил-1 Н-индолттметансулъфонамидаИ 0,564 г цианоборгидрида натрия в 37,5 мл метанола н 2,246 г уксусной кислоты обрабатывают примерно при 2 С раствором (збйшного мас./об.) водного формальдегида (125 мл) в 8,85 мл метанола Полученный раствор перемешвают 2 ч при 22 Спосле чего добавляют 6,5 мл 2 н. ПЭСТБОРЗ гндро 5 окиси натрия и 0,1 г боргидрида нат- рия К реакционной смеси добавляют 7 мл 2 н соляной кислоты, метанол испаряют, разбавляют ВОДОЙ до 25 мл. Для достижения рН 7 добавляют твердый карбонат калия, рпствор промываЮТ ЭТНПЛЦЕТЗТОН Н ЗТНЛПЦЕТЕТНЫЕ ЭКСТи промьшные воды объединяют, насыщают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты сушат над сульфатом магния и испаряют с получением 1,8 г твердого остатка. 1,67 г остатка перекристаллиаовывают из 16,7 мл иаопропанола с получением 1,307 г кристаллического основания, 1,297 Г которого рартворяют в 13 мл ИМС и обрабатывают Борячим раствором 0,518 г янтарнойкислоты в 13 мл ИМС. Полученньй раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают с получением 1,737 г соли 3-2(диметиламино) этилП-метил-1 Н-индол 5-метансульфо иамида с янтарной кислотой (111 т,пл. 165-168 С./об,) в 50 мл метанола добавляют к раствору 10 г 3-(2-аминоэтил)Ш метил 1 Н-индол-5 метансульфонамида в 20 О мл метанола при 1521 С в течение 0,75 ч, Затем прибавляют-75 мл 2 н соляной кислоты и смесь концентрируют в вакууме до 150 мл, К смеси добавляют 60 г карбоната калия и экстрагируют этилацетатом (2 х 15 О мл),Объединенные экстракты сушат над . сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 10,7 г 32-(диметиламино)этил-Ш-метил-1 Ниидол 5-метансульфонамид, тпл, 169171, П р и м е р З. Предложенное соединение с фумаровой кислотой (211.Горячий раствор 590,8 мг продукта примера 2 в 7 мл ИМС обрабатывают одной порцией горячего раствора 128 мг фумаровой кислотыв 8 мл ИМС,после чего смесь охлаждают до 25 С Полученную суспензию перемешивают 30 мин при охлаждении льдом и затем фильтруют, Осадок на фильтре промывают 2 мл ИМС и высушвают в вакууме с получением 619 мг соединения,т.пл. 204,5-206 С (с разл.)55 П р и м е р 4. Предложенное сое динение с бензойной кислотой (121),. Горячийраствор 590,8 мг продукта примера 3 в 7 мл ИМС обрабатываютодной порцией горячего раствора244 мг бензойной кислоты в 2 мл ИМС. Раствор охлаждают до 25 С Полученную суспензию перемешивают 20 мин при охлаждении льдом и фильтруют,Осадок на фильтре промывают 0,5 мл ИМС и высушивают в вакууме С получением 633 мг соединения с т.пл. 173 175 с. -Горячий раствор 0,213 г метансульфоновой кислоты в 3 мл ИМС добавляют при перемешивании к раствору 0,597 гпродукта примера 3 в 9 мл горячего ИС Полученный перемешиваемый раствор охлаждают в течение часа до комнатной температуры, охлаждают 20 мин на бане со льдом и затем фильтруют,Соль получена в виде твердого вещества 0,642 г, т,пл, 186-1885 СВьшислено, С 46 Н 6,4 Ы.107, П р и м е р 6. Предложенное соединениес янтарной кислотой и этанолом. 1 Горячий осветленный раствор 1,26 г янтарной кислоты в 10 мл ИМС добавляют к перемешиваемому осветлениому раствору 3,14 продукта примера 3 в 60 мл ИМС при 70 С. Почти сразу начинается кристаллизация твердого вещества И смесь охлаждают до 3 ОС, Перемешиваемую смесь продолжают охлаждать в течение 45 мин на бане со льдом, Твердое вещество отфильтровывают, промывают 36 мл холодного этанола и сушат в вакууме с.получением 4,17 г соединения, т,пл. 164-165 С. Продукт содержит 5,52 мас./мас. этанола 10,52 моль), Найдено,2 С 51,7 Н 6,95 П 9,8, С 4 НШ 3 О,Б С 4 Нд 04 0,5 с,н,о Вычислено,2 С 52,25 Н 6,95К перемешиваемому раствору 504 мг продукта примера З в 4 мл ИС добавляют при б 5 С 0,18 мл концентрированной соляной кислоты, Затем раствор охлаждают до 25 С, при этом наблюда 5 ъаэвзвв ц бется кристаллизация твердого нещест- Определение действенности,следуюш ва Продолжают охлаждать на бане со щей после интрадуоденального введельдом, затем твердое вещество соби ния. рают филЬтровллнем Осадок на фильт- Соединение вводят интрадуоденаль Пе ПРОМЫБЗЮТ МС (ХТ Мл) Н сушат 5 но 5 анестезированным гончим собакам ПРИ ПОНИЖЭННОМ ДЭЕЛЕННН С получением при разовой дозе эквивалентной 517 мг соединения, т.пл. 21 Ц 25 С. 1 ОкСП 5 (измеренной, сдедуя внутриНайдено 2 С 50,75 Н 6,8 Ы 12,6. венному введению, как описано выше,С,4 Н 2 Ы 3 ОдБ -НС 1 10 и каротидный ток крови измеряют с Вьщислено,д С 50,5 Н 6,7 применением электромагнитной поточШ 127 - ной пробы Токсикологические данныед Т Проведены следующие испытания с . пка действие иНТРЗдУ 0 использованием соли 3-2-(диметил- 15. атеди ЖИВОМ ОРГЗ ДЕНЭПЬНОЕ амино)этилЪЫметил-1 Ниндол-5-ме Г Нидмед ВВЕДЕНИЕ тансульфоиамида с янтарной кисло той (11).-Вводимые дозы эквивалент КУМУПЯТИВНаЯ Вбзрастаг ны весу свободного основанин. ДОЗН ПРИ Вне Пика 20- внутривенном при каСоединение вводят орально группе введении для ротидной по десять крыс в каждой в дозах достижения. васкуляр 2 г/кг В каждой группе половину жи 50 ного 1 ной усвотнык обследуют через 3 дня, а ост .максимально- тойчивос тавшуюся часть через 14 дней. В тече 25 го увеличе ти, Х иие периодов обследования половина нип каротидживотных выжила ЬВ 5 2 г/кгд ной васкулярИспытание тоже проводят при внутривенном введении соединения в дозах 32 мг/кг. При таком же периоде 30 Соедине обследования половина животных вы ния жила. ЪВЮ 32 мг/кг Предло Проведены биологические испытания женное 35,8 Более 78 соединения, показавшие его сосудо- 345 суживающее действие. Сравнение про 63 водилось с З-(2 аминоэтил)-Пметил 35 Более 80 1 Ниндол 5-метансулъфонамидом. Пан 3 д не сравнения приведены в табпице 3(2 ами ноэтнл)-П Сокращение каротидного кровяно 40 метил-1 Н го русла у собак. индол 5Показатепъ СЭ 5, т.е кумулятнвд метансульная доза, требуемая для достижения фонамид 23 25 50 от максимального прироста каро 72 тидной вескулярной сопротивляемости, 45 - 63 определяют внутривенным введением - 22 соединения анестезированным гончим ц Более 39 собакам с интервалами 15 мин,начиная Критерий 34с дозировки 1 мкг/кг с последующим для прог 33 введением прогрессивно воарастающих 50 рессии кдоз вплотьдо кумупятивнои дозы следующе 300 мкг/кг, когда достигается макси- му испытанию Менее 50 Более 50мальное возрастание каротидной васкулярной сопротивляемости Каротид ньдй ток крови измеряют посредствомИэ таблицы видны преимущества- - 55 электромагнитном поточнои пробыпри предложенного соединения в отношечем регистрируют пиковое возрастание нии эффективной И устойчивой абсорб каротиДной васкулярной сопротивляе- ции из желудочнокишечного тракта.МОСТИ при КЭЖДОЙ 11036,. КРОМЕ ТОГО, СОЕДИНЕНИЕ НЕ ППОЯЕЛЯпых действий В хоп исследований по нЪ сВ 1 сннсн мУ-агеинпстът н/нцзоксн О О 1ет сосупосужающую активностъ и можетнайти применение в медицине при лее или его солей, или сольватов о т чении боли, обусловленной Нарушеиия л и ч а ю щ и й с н тем, что 3(2 чи сооупистой системы, В частности амииоэтип)Ш-метил-1 Ниндол 5 метан ыигрени идЬугих аналогичных иару 10 супьфонамид подвергают взаимодейстШеНиЯХ вию с формальдегидом и боргидридом Ф 0 В М У Л 8 И З О б р е т е Н и я или иианборгидридом натрия с после спосоа получения 3-2-(детд дующим вьщелением целевого продукта амиио)этил-ЫметилНинцол-5-ме В свободном вице, или В виде соли,таисулъфоиамида формулы 15 ИЛИ С 0 ЛЪБаТаВНННПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., Д. д/5