Способ получения правовращающих производных оксиизоиндолинила или их фармацевтически приемлемых солей

ГОСМЦАРСТЕЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ ПРИ ПНТ СССР352704 КН или Сд Салкип или их фарма( ) 9 3 цевтически приемлемых солей, обладаю(31) 8705607 щих обезболивающей и противовоспалиЗ 0387 тельной активностью, что может бытьиспол з а ди и е. Цель изобЗ фармиталиа Карло Эрба Срл продукта, Синтез ведут реакциейо(72) Джованнн Карннелъ Фабрицо Ор ци Джорджио ЧероииБрУно Миорини и Пьерлуиджи Гриджи (1 Т)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРАВОВРАЩАЮЩИХ ПШОИЗВОДНЫХ ОКСИИЗОИНДОЛИНИЛА ИЛМ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касаетея гетеР 0 ЦЙК лических веществ, В частности правовращающих производных оксиизоиндопина общей формулы 1фталевого ангидрида С ПБЕЕОВРЕЩВЮЩНМ амМномобщей фтлы 11 Н 2 Ы-С 6 Нпара СНКС(0)тОК, с последующим восста НОБЛЕННЕМ ПОЛУЧЕННОГО ПРОДУКТЕ. и БЫ делением целевого продукта в овободт нон виде или в виде нужной соли. Если в соединении КН, то его этери фицируют. При использовании соединения флы 11 в виде рацемата ведут предварительное оптическое разделеННЕ На. ОПТИЧЕСКИЕ НЗОМЕРЫ С ОТДЛЕ нием почти 1002-ного количества -3 изомера амина, которьй при необходимести рацемиэнруют Эти условия поз ВОЛЯЮТ ПОПУЧЗТЬАС ВЫСОКИМ ВЬГХОДОМ нужный правовращающнй изомер целево го продукта,А СПОСОУ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЗВОВРЗЩЗЮЦЩХ ПО- где В Сд 4 налкил К водород или С 3 еалкил или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих обезбопиваюшей н противовоспалительной активностью, а также высокой активностью подавления агрегацниттромбоцитов. Цель изобретения повышение выщо да ЦЕЛВВОГО продуктаьизводных оксинзоиндолинила общей форт мулы (1)перегонки ее поддерживают при температуре дефлегмании в течение 22 ч. после охлаждения при температуре 5 ОС и 15 С добавляют З 22 ньц 11 водный раствор соляной кислоты с получением рН.равной 43 Суспензию доводят до 15 2006 И где К и Ед т имеют вышеуказанные зна-т центрифугируют Твердый материал про чення 10 мывают водой и сушат с получением в виде рацемата на-ПЕРВОЙ стадии под 2,52 г выделенной рацемнческой (1)ВЕРГЗЮТ ОПТИЧЕСКОМУ Раздепенйюэ ЧТО а 2-(4-амшнофенил)пропионовой кислоты,позволяет почти количественно выде отдд 1 д 5 1 д 8 слить иежелательньй левовращающий ИЗО П р и м е р 2. Фталиевый ангидридМЕР. 15 (3,56 г) и 2(4 аммнофеннл)прот П Р И М 8 Р 1 п СМЕСЬ 2(д пионовую кислоту (3,78 г) добавляют амНофеиил)ПРОПН 0 НВ 0 Й КИСЛОТЫ но порядку к ледяной уксусной кисло(394 Г 3 В ДИОНИ 3 ИР 0 ВдННй Вде нагревания с обратным холодильникомО ъ перемешивании ПРИ 30 Ст, петле шивании реакционную смесь оставляютпного РЕСТВОРЕНИЯ твердого МаТеРЙа до достижения медленно комнатной темла раствор оставляют до ОСТЫВЗНИН до -пературы и затем перемешивают ещекомнатной ТЕМЗРЗТУРЫ ПРПЕРЕМеШд 2 ч при 2 ПС. суспензию центрифугинии в течение 2 д ч Температуру до- 25 руют и твердое вещество тщательно в 0 дят до 20005 ВЫПЗВШУЮ В осадок Пе промывают водой и сушат при 70 С под 7 В 0 ВПащающУюся тартратную СоПЬ(А) от вакуумом с получением 2 д(13 депяют центриФУГИРованием н отставлякП. дноксоч 2 нзоиндолинил)феннлпропиов сторону для выделения ПУТЕМ РЗЦВТ новой кислоты-(5,8 д г), тпл 234 мировання Раствор, содержащий Пга 30 236 сы 68 (С 1, Дмф) вовращающуюся соль тартрата, концент- П р н м е р 3. При перемешванин и рируют под вакуумом при ДО 45 С в атмосфере азота добавляют по порндч Последоведения до температуры 30 ку 85 порошка цинка (З 25 г) и 32 С через 10 мин добавляют гидроокись Я 24(1 З-диоксод 2 иЭоиндолннил)фенатрия 35 Ве (104 г) Смесь перемешит нилпропионовую кислоту (25 г) к 99 вают при 30 С в течение 30 мин и цН муравьиной кислоте (37,5 г) Через ТВИФУГИРУЮТ для того, чтобы собрать В ч кипения с обратны холодильником осадок, которым промывают холодной во- реакционную смесь охлаждают до 60 С ДОЙ И СУШЗТ С ПОПУЧЕНИЭМ (3 2(4 гНИ С и муравьиную кислоту удаляют перегон ЮФЕНИХЙПРОПИОНОВЙ КИСЛОТЫ 0,36 г), дд кой. Остаток захватывают серной смет.Плы 172 - 174 С 73 яд (С У сью полученный из воды (25 г) и 96 01 Ес 0 Н). е ной серной кислоты (5,6 г), И Еолучентч Маточные воды после центрифУгирот аную суспензию нагревают при 50 С вВНННЯ Н ПРОМЫВЕНИЯ ПРЗВОВРЭЩЭЮЩЕЙСЯ течениеМин при перемепшванин в кислоты соединяют В левовращающейся З атмосфере а 3 ота После охлаждения СОЛЬЮ ТНРТРЗТЗ (А) Н ВОДОЙ (13 Го К смесь центрифутируют, твердое вещестч смеси добавляют гашеную ИЗБЕСТЪ во неоднократно промывают водой, сус(3,8 г) И суспензию нагревают ДО БООС пендируют в деионизированной воде и держат при этой температуре в тет (30 г) и растворяют обработкой гидро чение 4,5 ч. Горячую суспензию ЦЕТ 50 оксиъю натрия 35 Ве при перемешивании рнфутнруют с целью исключения вьшавшет дд рн 12,го В осадок тартрата кальция, КОТОРЫЙ после нагревания до 5 ОСдобавляют промывают водой при комнатной температ 2 о (цн 4)25(1 мл) и осадок фидьтруют ТУге. Маточные воды после ЦВНТРНФУГИ под вакуумом.К отфищьтрованному РаСТРования и промывки соединяют и добавд 55 вору добавляют при перемешивании 99. ляют гидроокись натрия 35 Ве (10,1 г) муравьиную кислоту до рН 3,5- 4. По Поставленная цель достигается тем,что соединение общей формулы (113Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и после исключения некоторого количества воды (24 г) путемлученную суспензию центрифугируют,твердое вещество неоднократно промы вают деионизированной водой и сушатпод ВЗКУУМОМ при 70 С с получением 2,2 г сырого продукта, которй после перекристаллизации из 95 ного этанола дает чистую 2 Ь(1 оксо 2 изоиндопинил)фенилпропионовую кислоту (2 г), т.пл. 207 - 2 о 8 с ещ 7741 (с 17, ширьи Ь винной кислоты (83,7 г) нагревают с обратньш холодильником в безт водном этаноле (2000 мл) до полного растворения и полученную соль кристаллизуют в течение дня при комнатной температуре. Осадок фильтруют и мно гократно кристаллизуют из безводногоПолученную соль сушат под вакуумом(С 12,ДМФ). Для выделения оптичесКИ ЕКТИВНОЙ КИСЛ-ОТЫ СОЛЬ СУСПЕХЪЦНРУЮТ в воде и затем добавляют гидроокись натрия до тех пор, пока рН не будет равна 2 4 5 Црлученную суспензию фильтруют и твердое вешество промывают водой и сушат под вакуумомпрн 60 С с получением 2(даминофенил)масля ной кислоты, (35 г), тпл 157 158 сы 3 75 (с 0,12, меонъ О Все маточные растворы после первоначальной фильтрации и перекристаллизации соли тартрата собирают и пе. регоняют досуха под вакуумом Полу ченный твердьй остаток растворяют в воде (600 мл, 5 объемов)и добавляют гидроокись кальция (40 г) суспензию нагревают при перемешвании при 50 С. Через 5 ч выпавший в осадок тартратвинную кислоту путем подкисления и возвращают обратно в цикл Отфильтрованньй водньй раствор обрабатывают 352-ной гидроокисью натрия (200 г),упаривают при нормальном давлении до- ПОЛОВИНЫ ОТ ПЕРВОНЗЧЗЛЬНОГО Объема Изатем нагревают с обратным холодиль вмком 1 Через 24 ч раствор подкиспяют и осадок собирают фильтрацией, промывают водой и сушат под вакуумом при 60 С с получением 50 г выделенной рацеми ческой (1)2(4 амнофенил)масляной кислоты, т.пл. из мтсжыз о.(С 0,12, Ме 0 Н). П р и м е р 5. Смесь фталевого ангидрида (8,5 г) и 2(4-аминофенил)масляиой кислоты (9 г) в ледянойС ОбраТНШ ХОПОДНЛЬНПКРМ В ТЕЧЕНИЕ 1 8 ч, затем охлаждают при примерно 20 С. Полученный осадок фильтруют,промывают водой (100 мл) и сушат под вакуумом при 50 С с получением 2 Ь-(13 диоксо 2 изоиндолинил)феннлмасллиой кнсйрты (1 З,4 г), т.пп. 234 - 237 с, 0439 7 т (с 12,ДФ)(12,7 г), нагревают с обратньш нолодильниввм в течение 6 ч и затем охлаждают при 2.50 СПолучнны осадок фильтруют,-про гшшают водой при 50 С(100 мл) и сушат под вакуумом при 50 С с получе нием -4-(13 диоксо 2-изоиндо лииил)феншпмасляной кислоты (10 г),т.пл 234- 2 з 7 со 7,1 (с аП р и иве р 7. Смесь (1) 24 т(1 оксо 2 изсиндолинил)фенилмасляной кислоты (88 г), этанола (20 мл) и серной кислоты (1 мл) химически взаимодействует в течение 4 ч при комнатной температуре Затем смесь выпаривается досуха и остаточньй продукт выпаривания растворяется в клорофор мс (200 мл). Осуществляется экстракция бикарбонатом натрия и органическая фаза промывается водой и выпаривается досуха, в результате получается сложный этиловьй эфир 24-(15 оксо 2 тиэоиндолинил/фенил масляной кислоты (ЯЗ г), сцтьпль 124,5 1255 С.(437 г) в воде (85 мл) и смесь перемешивается при 22 С в течение 1,5 ч. Суспензия фильтруется, и фильтрат выПаривается в вакууме до полного уда Пения ВОДЫ Остаточньй продукт выпариВания Растворяется в этаноле 0 су Ществляетсл нагрев до 50 С до-получат ния полного раствора, Затем раствор медленно олпаждается до 209 С фильт РУется и осадок от фильтрации промывается этанолом н высушвается в РЕ 3 Улътате получается натриевая сольсолей, взаимодействием соединения об 1о . Ьормулаизоб-ретенина О . в Слособ получения правовращащих 3 производным оксииэоиндопинила общей ФОРМУЛЕ с использованием стадии-разделения ра ч - м до цемата на оптические изомеры, о т- нОсн-СО 0 Е 1 л и ч а ю щ-и й с я тем, что, с целью - повышения выхода целевого продукта, соединения с общей формулы (11) в виде рацемата предварительно подвергаютсоединения общей формулы (11) с после ЩЙ фрмУпЫ (11) ДУЮЩИМ восстановлением оптически ак Ъ 20 тивногосоединенин общей формулы (111)- и выделением целевого продукта в сво. . В где К -Ч СдС 4 Щ 1 КИЛ Е водород или С,С 4 аЛКНЛэ или их фармацевтически приемлеыхбодном виде или в видефармацевтически приемлемой соли, или, когда В, - водо где В И К 4 ИМЕЮТ УКЗЗЗННЫЕ Значения род, соединение общей формулы 1 этери софталевым аигидйидом С ПОСЛЕДУЮЩИМ 25 фицируют, а левовращающий изомер сое ВОССТНОВПННЕМ ПОЛУЧННОГО при ЭТОМ динения общейфрМ-Улыв случаеСоставитель ИБочарова 7 Редактор Адолинич Техред Мморгентад Корректор Л. БескидВННПИ Государственного комитета поизобретениям и открытиям при ГКНТ-СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. Ь/5