Способ получения производных имидазола или их физиологически приемлемых солей

-дид в виде твердого вещества (5727 г). (6,60 г) и.2-метилимидавол(17,00 г) она в диметилформамиде (75 Мл)нагрева з 1528319 д Растворы высйшиваются Над ы 2504 дтвердые вещества высушиваются в ва 1 КУУМе Над 2205 при 5 ОС в течение НОЧИ. Хроматография ОСУЩЕСТВЛЯЕТСН с использованием известной методики. 3П Р И Мг р 1. 23,49-тетрагидро получается соединение в виде твердо го вещества, которое суспензируетсяв горячем этаноле и подвергается об 5 работке малеиновой киспотой.Раствор охлаждается и кристаллическое твердое вещество фильтруется и высушива ЦНШ-триметил-д-оксо 1 Нкарбазол-3 ется, в результате чего получаетсявидебелого твердого вещества Раствор метаниминоиодида (20 г)(08 д Г) Тгплт 2225 С- А т и 2- иетилимидаэола(5,0 г) в высуп р и ме р 2. 2 З,49-Тетрагидроь у ценз-том дршетшгформамиде (запил) пеПНШ-9-тетраметил-4-оксо-1 Н-карба- д ремешивдтся-В атмосфере азота привол-3-метаниминоиодид- и 20 95 С в течение 16,75 ч и затем охСуспензия 3-(диметиламино)метил-5 лаждается. Твердый продукт,-которы 1 зааза 9 ТеТРаГИдР 9 МеТИд 4 НКаР 53 Й кристаллизуется из раствора,-фильту В НОДОМВТаНЕ и 7 руется, промьаетсяохлаждештьцд (100 мл) перемешивается ПРИ НаГР 6 Ва 1 льдом сухим диметилформамидом (3 х иии с обрати холодильником в тече- 25 х 2 мд)и высушеннм простым эфиром нив 57 ч. Полученная суспензиявьшари- (2 з 10 туи затем высушиваетсэьпо-вается в вакууме,-в результате получаолучеиное твердое вещество (0,60 г)ется целевое соединение метанииноио-х суспензирутся в смеси абсолютного этанола (30 мл) и этанолъного растзо лвора хлористого водорода (1 мл) и осторожно нагревается.до получения растворакоторый фильтруется в теп П-р и и е р 3.12,39-Тетрагидро-9-мтил-3-метилен-4 Н-карбавол4 он. у р - . лом состояни. Затем фильтрат разРаствор продукта по примеру 2.у бавляетсн высушенны просты эфиром,(5 О г) в воде (20 мл) подверга-. 135 в результате чего в осадок выпадаетется обработке 2 н. карбонатом натрия (655 мл). и нагревается при рекристалливовывается из абсолютночо 35 С в течение 45 мин. Полученная го этанола. Вдрезультате получается суспензия охлаждается до 098, твердое 1 целевое соедийнгие в виде твердого . вещество фильтруется, проывается 4 о.ъещества (027 г) с т.пл 186187 С. водой и высушивается в результате 5 Найдено С 61,9-Н 6,4 П 11,8. чего получается.целевое соединение С 4 аНд 3 П 30 НС 1 НдО(2,8 г) с т.пл. 127-129 С. р . Вычислено,2 С 62,3 Н 6,1 П р и м е р 4. 123,9-Тетрагидро- И 12,16. 3-(2 метил 1 Н-имидазол-1-илетил)- 145 П р и М е р 6.Малеат 1239 тетрагидро-9-метил-3-(2 метил-Н Н Раствор продукта по приеру 1 иидазол 1 ил)метил-4 Нкарбазол-4- у 12,3,9 Тетрагидро-9-метил-3-(2 ется приО 09 С в течение 17,24 ч 150 метилиидазол-1-ил)МетИп-4 Н-карбаохлаждается, вводится в воду и экст- эол-4-ои(3 О 0 мг) суспенвируется вл рагируется шесть рез этилацетатом. горячем этаноле (5 мл) и подвергаСоединнный экстракт промыается ется обработке мапеиновой кислотой высушивается и выларивается В реп А (116 МГ 7- РЗСТВОР Охдаждгетсдэ Ивзультате получается твердое вещество, 55 обравующийся твердый Белийкристал 7 лический продукт фильтруется и высуКОТОРОЕ ОЧИЩЗТСЯ В КОЛОННЕ С крем неэемом (Мерк 7734) при элюировании смесью этилацетата с метанолом в соотношении 41.7 Послевыпариванияся целевое соединение (300 мг), с т.пл. 1 з 2 зсРаствор 1239 тТВТРаГНдр 0-3-(2 г- 5 метил-Нимидазол-1-ил)метилдНиарБазолдона (10 г) в высушенном диетнлформамнде,(10 мл) добав ляется по каплям в атмосфере азота в перемешанную охлажденную льдом суспензию гидрида натрия (802 в масле, в высушенном диетилформамич де (5 мл). По истечении 0,5 ч выводится диетилсульфат (0,3 д мл), и раствор перемешивается прикомнатной температуре в течене 4 ч. Шюлученное твердое вещество фильтруется, промывается охлажденным льдом сухим диметилформамидом (2 х 5 Мл) Н высушенным простым эфиром (3 х 15 мл) и высу- шивается в резулътате.чего получа ется целевое соединение в виде твердого вещества(О,25 г), с тЬпл. 223224 С (с разложением). Тоншоспойная хроматография накремнеземе при элюировании смесью хлороформ/метанол в соотношении 937,Е 0,27, анализ с помощю улътрафиоп летового.спектра и иодоплатиновой кислоты, данные идентичны реэультатам 30 получены.для продукта по приетбазол-дона (120 г) в сухом диметилформамиде (9 мл) вводится в перемешанную охлажденую льдом суспензи гидрида натрия (802 в маслеО,4 г в дметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота, перемешивание продолжается в течение 0,25 ч. Вводится бромцикпочу пентан (О,5 мл) и перемешаннй раствор нагревается при 1 О 0 С в тече ние 18,5 ч. Этот раствор охлаждает он и затем распределяется между водой (100 мл) и этилацетатом (З хх 70 мл) Соединенные органические экстракты промываются 2 н. карбона том натрия 2 х 50 мл), водой (2 х 7 х 50 мл) и солевым раствором (50 мл) высушиаются выпарнваются досухаи очищаются в хроматографической ко.лонке при элюировании смесью дихлорчполучается масло (027 г), Это мас по растворяется в кипящем со стекани ем флегмы абсоютном этаноле (7 мл)н вводится раствор малеиновой кислоты С 0,О г) в кипящем со стеканием флегмы абсолютном этаноле (0,5-мл Горячий раствор фильтруется н разбавляется высушенншм простым зФиром(20 мл). Полученный желты смолистый продукт промывается судим простым эфиром (7 х 25 мл) и соединение маточные растворы н промывки отстаи ваются. Твердый продукт, который кристаллизуется из данного раствора,фильтруется, проывается сухим прос тым эфиром (3 х 5 мл) и высушиваетсоль в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (0,058 г)Найдено,д С 65,95 Н 64 сн,5 ы 3 о гс 4 н,о, 0,6 ндо.д Вычислено, С 65,8 Н 6,4 К 8,9. П ри ме р 9. Малеат 1239 тетрагидро 3 ч(2 метнп 1 Н 4 имидазол-С 1 ил)метил-9-С 2 пропенил)-4 Нкар. базолчд-она.0 Раствор 1239 тетрагидро 3(2 метил 1 Ннидазол-1-нл)метил 14 Н карбавол 4 она- (,О г) в сухом днетилформамиде (6 мл) вводится в перемешанную охлажденную.льдом суспензию гидрида натрия (802 в масле,0,12 г) цв сухомдиетилформамидебромид, раствор перемешивается при 0 С в течение 0,25 чи при комнатной темшературе в течение 20 ч,после чего распределяется между водой (75-млТ.и этилацетатом (3 х. х 50 мл) Соединенные органческне У экстракты промываются водой (2 х-ме и очищаются в хроматографической колене при элюировании смесью дихлор метана, зтанолан 0,882 водного4101). В результате получается твердое вещество (0 д 3 г 1 которое растворяется в киящем со стеканием флегмы абсолютномэтаноле (2 мл) .и вводится раствор малеиновой кислоты(0,18 г в кипящем со стеканием флегм абсолютном этаноле С 1.мл). Этот горячий раствор филътруется,разбавляется суки простм эфиром(4 мл), ли выкристаллиэованиое из драствора твердое-вещество фильтруется, промывается суки простым эфид ром (З х 5 мл) и высушивается, в результате чего получается соединение в виде белого твердого вещества(О,48 г), с т. пл. 1505151 ш. Найцено 2 С 66,3 Н 5,75 И 9,6. С 2 он 11 ЫЭО с 4 НЧо 4 Вычиспено С 66,2 Н 5,8 до П 9,65. Т П р и м е р 10. 1,2,39-Тетрагидро 9 дметилЗ(2 метилдНнмидаэолнл)4 Нкарбаволдон. р Раствор хлоргидрата 3(днметил- 15 амно)метил-12 З 9-тетрагидро 9- метил-дНкарбаэолд-она (17 г) в воде (17 мл) подвергается обработке 2 Метилимдазолом (,4 г), затем нар гревается с обратны холодильником в 20 течение 20 Ч. Охлажденная смесь фильтруется, осадок промьшается водой (3 х 15 мл),в резулътате.чего получается сырой продукт (1,7 г) с т.пл.221221 Д 5 С. Этот продукт пе- 25 рекристаллиэовывается из метанола,в результате чего получается желаемое соединение (1,4 г) с т.пл. 2 З 1232 С. Анализ тонко спойшой хроматографией показал, что этот продукт идентичен продукту из примера 3. П ри м е р 11.-1239 тТетрагид ро-9 метил 3(2 метилНимидаэол 1 нл)метнлЦДН-карбазол-4 он.Суспензия продукта по приеру 3 35(О 5 г) и 2 метилимидазола (О,4 г) в воде С(5 мл нагревается с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлажденная реакционная смесь фильт руется и осадок от фильтрации промы- довается водой (3 х О мл), высушива еТсН И перекрИСТа-ТПИЗОВЬБЗТСН ИЗ Ме танола (18 мл), в результате чего получается целевое соединение (0,3 г)Анализ методом тонжослойной хроматографии показывает, что данны продукт идентичен продукту из примера 3. П р и м е р 12. Хлоргидрат 1,2, 3,9-тетрагидрот 9 ф(проп-2-иШ)-3-(2 500 С в диметилформамиде (35 Мл), полу ценная суспензия перемешивается при0 С в течение 0,25 ч. Затем вводится 2-бромпропан (О,78 мл), и перемешивание продолжается при комнатной температуре в течение ночи, после чего4 ОС. Реакционая смесь распределяетсн между карбонатом натрия (2 н. раствор, 200 мл) И этилацетатом (2 к х 150 мл). Соединенные органические экстракты промываются водой (3 х х 75 мл) высушиваются и выпариваются в вакууме. Продукт очищается в кроматографической колонке при жэлют ировании смесью диклорметанэтанол аммиак.(в соотношении 1008) в результате чего получается масло,которое растворяетсяв этаноле(3 млТ,подкисляется эфирным раствором хлористого водорода и разбавляется суким просты эфиром, в результате чего выладает в осадок целевое соединение в виде белого твердого вещества (О,1 З г), с т.пп.230232 С. Найдено,2 С 65,3 Н 6,6 Ы 11,1. с 2 н 3 Ыдо -нс 1-05 н 2 о Вычислено 2 С 65,4 Н 6,9 И 11 д 5. б П р и м е р 13. Хлоргидрат дигид12 З.9-Тетрагидро 9 метил 3 С 2 метил 1 Нимидаэол-1-ил)метнл-Н карбаэолчд-он (18,3 г) в горячей смеси изопропанол (90 мл) и воды(6,25 мл). Горяая смесь фильтруется, и фильтрат разбавляется нзопро-У панолом (90 мл) и перемешивается при комнатной температуре В течение 17 ч, охлаждается до 2 С и твердое вещество фильтруется (216 г). Полученный продукт (6 Г) перекристаллиэовывается из смеси воды (6 мл) и изопропанола (10 мл), в результате ЧЕГО Получается Соединение в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (6 г), т.пл. 178,5179,5 с.Ы 11,5. Анализ на содержание воды. Найдено,2 10,23.1,2 З 9-Тетрагидро-9-метил-3-С 2 метил-1 Ниндазол-1-ил)метнл-4 Нкарбазол-4-он (0,б 1 г) растворяется в горячей смеси фосфорной кисло ТО ты (902, 0,13 мл) и воды (10 мл), фильтруется через НуТ 1 о и кристал лизуется, в результате чего получаете21 . 1,2,3,9-Тетрагидро-9 метил-3-(2 метил-Нтимидазол 1-нлметил-4 Н-карбазол-д-он (0,89 г) растворяетяв Ъ 25 горячем растворе лимонной кислотын раствор кристаллизуется. Полученное крист таллическое твердое вещество переч кристаллизовывается путем раствореЙ 30 и разбавляется ацетоном (20 мл), в результате чего получается желаемое соединение (Об г), с т.пл.162 С.Эфирный простойэфир) раствор хлористого водорода(3,О мл) вводит ся в перемешаиныйоилаждений льдом раствор продукта из приера З (190 г) Ь хлороформе (15 Мл), полученная суспензия перемешивается в герметически закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 16,5 ч выпаривается.в вакууме, и остаточны твердый продукт (227 г) очищается в хроматографической колонке при елюнро-50 вании хлороформом, в результате чегор пЬлучается целевое соединение (1,75 г) с т.пл. 109-11 О,5 С. Попытч ка кристаллизации порции этого мате-. риала из этилацетата приводит в результате к частичному разложению(160 г) в сухом диметилформамиде перемешивается в атмосфере азотавается в воду (25 мл). Суспензия переч мешивается в течение 1 ч н твердый продукт отфнльтровьшается, промывается водой (3 х 20 пмл) и высушиваетсяв вакууме при 50 С. После хроматографического разделения в колоне этого твердого продунта(053 г) при элюировании смесью дихлорметана, этанола. и.0882 водного раствора амиака (в соотношенин 150 О 1) получается целевое соединение (О,д 5 г) с т.пд 2282299 С. Как показывают анализы мтодом тонослойнойгхроматографии,методом ядерного магнитного резонанса,этот материал идентичен продукту из приера 6. Мметил-9 метил 4 Нкарбазол-4 она. Раствор продукта из приера 6горячим раствором моногидрата див метаноле (10 мл) пЬлученныйраствор кристаллизуется в течение ночи, в результате чего получается целевая соль (0,68 г), которая растворяетсяв горячем диметилформамиде (20 мл) разбавляется горячей водой (10 мл)лученный продукт отфильтровывается и. высушивается в вакууме, в результате чегополучаетсн примерно 902 чистой энантиомерной (как показаноанализом ядерным-магнитнм резонансом) солии хлороформом.Е 2 х 25 мл). Соединенные экстракты высушиваются и выпариваются в вакууме, в.результате чего получается чистое свободное основася в метаноле (5 мл) подиисляетсл . мапеиновой кислотой (0 О 3 г) и соль осаждается путем добавления избыточ . ного количества сухого простого эфира. (80 мл), в результате чего получает ся желаемое соединение (О,062 г) с т.пл. 1 д 245 с.