Способ получения N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей

Хлоргидрат плавится при 132 т 138 С (из этанола и эфира).П р и м е р 2. В 35 мл ацетона растворя 3.38 г (0022 моль) (Щ-М-метилй-(д фторфенилН-метил-этиламина. после чего добавляют 19 г (0.14 моль) карбоната ка 10ДИН. а ЗЭТЭМ ПО КЭПЛЯМ при ПВПВМЕЕШИВЭНИИв течение 10 мин прибавляют 2.95 г (0025 моль) перегнанного бромистого пропвргила. Температура смеси повышается от 22 до 25 С. Реакционную смесь нагревают при 55 С в течение 3 ч 30 мин при перемешива тнии. Реакционную смесь оставляют на ночь.с помощью 25 мл ацетона, и ацетоновый фильтратвыгтаривают. Остаток перегоняют при 2 мм рт.ст. Таким образом получают 2.28 г (Ы-М-метилт-М-пропинил-2-(4-фторфенил)-1.-метип-этиламина с выходом 51,7. т.кип 120 т 122 С (2 мм рт.ст.) по 20 1.5050.Пар и м е р 3. В 310 мл ацетона растворяют 30.97 г (0197 моль))--метил-2-(4 фторфенилНметипэтиламина. после чего добавляют 174. 5 г (126 моль) карбоната капища затем по каплям при перемешива нии в течение 20 мин прибавляют б 8-ный толуольный раствор бромистого лропарги па (3937 г. 0.227 моль). Температуру смесиповышают от 26 до (10 С. Реакционную смесь перемешивают при 55 С втечение6 ч 30 мин, фильтруют, промывают ацетоном и ацетоновьлй фильтрат) выпаривают. Остаток перегоняют при 0.6 мм рт.ст. Такимобразом получают 16,25 г (ЪМ-метил-М пропинил-2 д-фторфенил) -1-метил ЭТИЛЭ мина с выходом 41,2 и т.кип. 90 т 92 С. . П-р. и м е р 4. В 60 мл ацетона растворяют 7.4 г (О 0443 моль) Н-М-метил 2-(4-фторфенил)1-метилэтиламина .( а р этанол). после чего прибавляют 2853 г (021(т.пл. 88 Ы 91 С) подщелачивают 4 О-ным водным раствором гидроокиси натрия (рН 12 - 13). Раствор экстрагируют хлористым метиленом и хлористометиленовътй акстракт высушиваютнад сульфатом натрия.К- указанному хпористометиленовому раствору прибавляют 22.5 г 0.9 1 6 моль) карбоната калия. после чего по каплям добавляют 60-ный раствор 5.96 гдпропаргила бромистого в толуоле. Реакционную смесь- 7 перемешивают при комнатной температурепри перемешивании добавляют БОЗЬ-ный раствор 7.56 г (0045 моль) бромистого побпаргила в толуоле. Реакционную смесь) перемешивают при 35 40 С в течение 3 - 4 ч. фильтруют. промывают ацетоном и ацетоновыйффил ьтрат выпаривают. Остаток перегоняют при 2 мм. рт.ст. Таким образом получают 3,3 г (д-М-метил-М-п ропинил-2-(4 фторфенилг-метилэтиламина с т.кип. 120 с 122 С. пр о 1.5052. Хлоргидрат плавитсяв течение 5 ч. фильтруют и фильтрат экстра гируют сначала четырежды 25 млт 20 нойвуксусной кислоты каждый разна после этогокаждый раз. Экстракты водной соляной кислоты подщелачивают 40-ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Хлористометипеновьлй растворвысушивают- и в раствор вводят газообразньъй хлористый водородхпри добавлении петролейного эфира получают 2.38 г хлоргидрата ЬЪМ-метил-М-пропинил 2-(4 фторфенил -1-метил-этиламина. Т.пл. 168рата (-)тартрата -(-)-Г 1-метил-2-(4-фторфе нил)-1 метил-этиламина освобождают основание по примеру 5. после чего хлористометиленовьлй раствор выпаривают. Ос-ттаток растворяют в 60 мл ацетона. добавляют 22.5 г (016 моль) карбоната калия и по каплям прибавляют 60-ныйраствор 5.96 г бромистого пропаргила в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. фильтруюти выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и экстрагируют 1 О-ной соляной кислотой. Водно-кислотный экстракт подщелачивают 4 О-ным раствором гидроокиси натрия до рН 12 . 13 и экстрагируют толуолом. Толуольньъй раствор высушивают и подкисляют 31 Ъ-ныматанольным раство.ром хлористого водорода до рН З, Выпада- .Ющий в осадок кристаллический продукт фильтруют. промывают холодным ацетоном и высушивают. Таким образом получают 2.05 г продукта. который идентиченс соедипением, полученным по примеру 5. Выход 405. -прибавляют раствор 7,5 г гидроокиси натрия в 2 бумл воды и 17 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 30 мин. Фазы разДЭЛЯЮТ И ВОДНЫЙ СЛОЙ экстрагируют трижды толуолом. каждый раз по 6 мл.Полученный таким образом толуольныйраствор прибавляют к раствору 1.37 г гидроокиси натрия. 0.04 г бенэилтриэтиламмоний хлорида и 5 мл воды. К смеси по каплям добавляют 4,1 г бромистого пропаргила и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Фаэы разделяют. толуольный слой экстрагируют дважды, каждый раз по 7 мл БЭБ-ной уксусной кислоты и дважды. каждый раз по 10 мл 10-ной соляной кислоты. Водно-киспотный экстракт подщелачивают добавлением 40-ного раствора гидроокиси натрия и послелэтого экстрагируют толуолом. После высушивания толуольный раствор подкисляют до рН 3 31 -ным зтанольным раствором хлористоло водорода. КристаллическийПродукт фильтруют промывают холодным ацетоном и высушивают. Таким образом поду соединением. полученным по примеру б.П р и м е р 8. Из 10 г (0028 моль) дигидрата Н-тартрата (-)-М-метил-2-(4 фторфенипН-метил-этиламина освобож дают свободное основание. Квысушенномутолуольному. раствору прибавляют 24 а 7 г108 моль) бромистого пропаргила в толуоле. Реакционную смесь перемешивают прикомнатной температуре и фильтруют. Толу- ольный фильтрат экстрагируют дважды каж- . дый рае по 7 мл 5-ной уксусной кислоты идважды каждый раз по 10 мл 10-ной соляной кислоты. Водно-кислотный экстракт обрабатываютвсогпасно примеру 7. Таким образом получают 2.6 г продукта. который идентичен ссоединением. полученным со гласно примеру 5. П р и м е р 9. К раствору 6.0 г (О.ОЗб моль)-М-метил-2-(4-фторфенил)-1-метил- эти ламина и БО мл ацетона добавляют 33,6 г(О 24 моль) карбоната калия. после чего по каплям при 25 30 С и перемешивании прибавляют 7.45 г (0.О 37 моль) 2.3-дибромпропена в течение 20 25 минГРеакцИонную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. фильтруют и упаривают. Остаток перегоняется под вакуумом при 4 5 мм рт.ст. Таким образом получается 6,52 (ад-Мметил-М-Ш-бромпропенил-3)-2-4-фторфенил)-1 метил-этиламина с выходом 633. Т.кип. 142 -14 зс.пд-2 152 з 4.. ноский продукт фильтруют и промывают хот . лодным этанолом. В результате получаютВ 35 мл этанола растворяют 2,5 г указанного продукта. после чего добавляют 5 мл 5 О-ного раствора гидроокиси калия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч и выпаривают. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют бензолом. После высушивания бензольный раствор подкисляют атанольным раствором хлористого водорода. Выпадающий в осадок продукт реакции фильтруют и высушивают. Таким образом получают 2.2 г-М-метил-Е-д-фторфенил)-1-метил- этиламина и 1.46 г(0.00973 моль) Е-винной кислоты растворяют. в 15 мл этанола. Полученную смесь охлаждают до -1 ОС И кристаллируют в течение б - В ч.Кристалли 1.15 г солит.пл. 88 - 94 С. . Полученную соль (05 г) суспендируют в 3,2 мл воды и добавляют 1.3 мл 1 О-ного раствора гидрооксида натрия после чего полученную смесь экстрагируют эфиром. Объединенную . органическую фазу сушат надсульфатом натрия. и упаривают. В результате получают (д-М-метил-М- 2-(4-фторфенил)-1-метил-этиламин. ао 2 г 0.б 32(этанол), 1 в т - П р .и м ер 11. Повторяют методику примера Б. используя св качестве исходного 0.05 моль (-)-М-метил-2-(4-аминофенил)-11 метиЩ-этиламина. - В, качестве основного вещества получают 5.2 г (гну-метил-2-4-фторфенил)-1-ме-у тиЩ-этиламина Т.кип.88-90 С 10. мм Н 9.ст 13211120 43.48 (этанол). который реагировал с бромистым пропаргилом. причем обработку проводят согласно методике примера 9. В реаультате получают 3,1 г НМ-метил-Мпропинил-2- 4-фторфенил)-1-метил-атиламинаткип. 120 - 122 с (2 мм.нр.стпо а 1.5052. Гидрохлорид имееттемпературу плавления 169 - 171 С. схв д б.2 (этанол. с 2.4), сидр-ш е -1098 (вода. с. 2,9). Огаемого способа соединения испытывают на фармакологическую активность.Используются следующие обозначения 1 А хлоргидрат (гд-ч-метип-М-З-пропинил) 55 2-(4-фторфенилН-метил-этиламинаЛПЧГ ЛЕЩ шипы ШШПГ П 1 П Шт 1 Г1.1.1. Измеренные в гомогенизате головного мозга и печени крыс. освобожденномот клеточного ядра.Субстраты МАО-В орел 0.2 мМ спе ифическая активность 035,11 СИ мл МАОА 1 -5 НТ 5.0 мМ специфическая активность ОДБД С 1/мл.- . - .Вывод 1 А является более активным и более селективным ингибитором МАО типана гомогенате асрысиного мозга и печени.1.1.2. Измеренные на митохондрии го лонного мозга крысьь- у Метод. Из головного мозга крыс-самцов. вида СРУ весоми 200 т 250-г митохондрииполучены следующим образом после обезглавливания гомогениват ткани получен в 0.25 Мсахарозе. Он центрифугирован в течение 15 мин при 9000 об. и осадок был внесен во,25 М-сахароэу.Вывод 1 А проявляетсебя квкгочень-актианый и селективный ингибитор МАО типаб Цгомогещни-эате головного мозга и печени и крыс. освобожденном от клеточного ядра.В при испытании пс чттгона митохондрияхса,ммопь-литр МаС 1.11, КС 4.7. СаС 2 2,51 М 95 О 41.64.МаНСО 3 25. КН 2 РО 4 1.2. глюко за 11. кровеносный сосуд очищен от соединительной ткани и спирапьширинойг 1.5 мм вырезалась из ткани. Полученный таким образом сегмент кровеносного сосуда помещен в 5 мл баню с органом, содержащей раствор Кребса, через который пропускают газовую смесь. состоящую из 95 02 - 5ЗС. Механическая активность зарегистри- рована на полуизометрическом компенсог рафе. используя 1 г заранее установленного груза. 7 т 1 Поглощение тирамина ингибировано науказанном препарате соединениен 1 В в зависимости от дозы 1 С 5 о в 4.5 х 10 М. Приэтом соединения рСР и рВгР не проявляютнерва в палочке легочной артерии кролика.тогда как рСР и рВгР не оказывают этого действия. . - о г Результаты ингибирования поглощениябиогенных аминов приведены втаб 4 л.3 . и в к. МАрзн-норадреналтинБНТ ЗН-б-оксит- риптамин дАгзн-допаминд Вывод. 1 А является активным ингибитором-поллощения биогенных аминов. Опре деление МАО-В активноститпудуо у кошки в- путем-измерения эффекта внутривенно введонного фенилэтиламинаПЬЭН).. ФЭА- вьщеляет-норадреналин из терми н -налов нервов мигающеймембраньи вгколи различными дозами веществ-и спустя 4 чПОСЛЕ введения ВЕЩВСТБЗ ОРГВНЫ ИЗВЛЕЧЭНЫги бирОвание составляло 92 - 94. выражен лное в тчроцентахот контроля, а МАО-А иингибирование 0. о к Вывод. 1 Аи 1 В являются селективными МАО-В ингибиторами, ин вивоони проявля ют большую активность. чем р ВгР, Цнгибиторная-активность поглощения тирамина на легочныкдартериях кроликов. Для опытов использованыгкролики обоихявляетсягспецифическим субстратом для МА 0 В-йв печени. селективные ингибиторыэтого фермента усиливают действия ФЭА.как показывает дсдвиг влево кривой ответанандозу после введения МАО-В ингибиторазначительно усиливает аффект ФЭА в этом уопыте и сдвигает впеводкривые ответа надом раствор Кребса. Состав раствора Креб о Вывод. 1 А является очень активным селективным ингибитором МАО-В ин виво у кошки,. . . Повышение дозыФЭА индуцирующего стереотипное поведение. у т в Результаты приведены в таблА. . Активность вызываемая ФЭА-при дозе 40 мг/кг. усиливается соединением 1 А при дозах 0,5 0.25 мг/кг подкожно в зависимости от дозы.Испытания центральной нервной систе-мы Испытание модифицированного вздра 9 1609443 10гивания. Соединение 1 А не ингибирует рефлекса уклонения у крыс при дозе 15 мг/кг, Метаболическая норма. Соединение 1 А при дозе 5 мг/кг не повышает метаболизмапищи. Испытания проведены после 96 ч голо дания крыс (п 10 13).В табл.5 указаны значения ЛВ 5 о для ис пытанных соединений. Из табл.5 видно. что соединения, полученные в условияхописыааемого спосо 5 бац-менее токсичны чем рСР.Благодаря высокому специфическому спектру фармакологической активностив СОЕДИНЕНИЯ могут БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВЗНЫ В ка честве антидепрессанта путем противодей Когда соединение 1 А вводится подкож- 10 ствия связанному с возрастом ослаблениюно при дозе 5 мг/кг. то главным образом.одночасовое потребление пищи значительно понижено. а когда были использованы более высокие дозы (10 15 мг/кг, подкожно). пятичасовое потребление пищи-было ЗНЗЧИТЕЛЬЙО понижено.Кататония, индуцируемая тетрабеназином при дозе 3 мг/кг, ингибируется в зависимости от дозы обоих соединений 1 А и 1 ВИспытание сексуальной активности крыс-самцов.На инертных крыс-самцов соединение 1 А оказывает сильное. длительно продолжающее ст тулирующее действие. Возбуждающая похоть активность от одной единичной дозы (01 и 0.25 мг/кг соответственно значительно увеличивает количество эякуляций (внезапных извержений семен ной жидкости) за 24 ч. и 2 3 и 4 недельсоответственно. после введения соединения 1 А. относительно контроля. Токсичность. кИспытания проведенына самцах и самках крыс-альбиносов вида СГУ весом 100 .12 Отг. Соединения введены внутривенно и животные были под наблюдением втечение 48 ч.С 5 о Головной мозг МАДЪВ (М) ПеченьПоказатель Печень селективностифункции чернопопосатого донаминзргического нейрона. улучшить качество жизни старых людей.25 в виде рацемата или Ь-изомера или их солейпутем конденсации 2-фенил изопропилпрог изводного общей формулыЕ СН 2 С СН или СН 2 СВг СН в случае. если К СН 2 СВг СН 2 полученный продукт подвергают дегидрогаллоидированию и целевой продукт выделяют в виде рацемата. Ь-изомера. вдо свободном виде или в солевой форме.