Способ получения производных акриловой кислоты

Изобретение относится.к способУ получения новых ПрОИЗВОПНЬШ акриловой кислоты общей формулыгде Вр СИ, СООН 4 где Ед - метил или этилЕд и На одинаковы и означают метил или этилХ г водород. фтор КОТОРЫЕ МОГУТ бЫТЬ ИСПОЛЬЭОВЗНЪ Е качестве полупродуктов для синтеза ципрофлоксацинаЦель изобретения - разработка способа получения иовьш производным акриловой кислоты полупродуктов для получения цирофлоксацина которые позволяют упростить способ его получения.К РЗСТВОРУ 22,75 г 2,4-дилор-5-фторбензоипхлорида в 80 мл безвод-. ного диоксаиа охлаждая льдом И раз12,9 г метилового эфира 3 диметиламш дноакриловой-кислоты в 25 мл диокса На а Затем. 50 р 5 1 Тршцтштамгп-ха. Раз- 45мешивают в течение 3 н при комнатнойг дтемпературе, иагревают в течение часа до 5 О 60 С, в вакууме отгоняютсмесью метиленщлорид вода,0 Фазы разделяют, и водную фазу дополнительно экстрагируют метиленхло РИДОМ. Соединенные органические фазы иПР 0 МЬБаЮт водой, сушат сулъфатом нат рия и метиленлорид в вакууме удаляют. Кристаллически остаток пере кристаллиаовывают из метанола водьь-фторбенэоиллорида в 100 мл безводного диоксана при 10 - 2 Ос при перемешивании каплями прибавляют Г 4,3 гэтилового эфира 3 диметиламииоакрило вой кислоты и 10,5 г триэтиламина. Размешивают в течение 3 ч при комнатной температуренагревают в течение 2 ч при 40 - 50 С отгоняют растворитель в вакууме и погпощают.ос таток смесью метиленклорид - ВодаФаэы разделяют иводную фазу дополнительно экстрагируют метилеихлори дом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме.Кристаллический остаток перекристаллизовывают из циклогексана - пегкого бензина. Получают 30,8 г (92,3 теории) сложного этилового эфира 3-диметиламино 2-(2,Адиил 0 р 5 ФТР бензоил)акриловой кислоты с т. пл 94 - 95 С. Мол.м. 3342 д 7 . 7-фторбензонллорида в 100 мл безвод ного толуола, охлаждая льдом и раз3-диметиламмноакрнлонитрила и 10,5 г триэтнламнна. Размешивают в течение часа при комнатной температуре и затем в течение 4-чкипятят с обратным иолодильником.Затем растворитель от-10 гоняют в вакууме и остаток экстраги сруют смесью метиленлорид - вода.Метипенхлоридную фазу промывают во дои, сушат сульфатом натрияиконцент трируют в вакууме. Кристаллический остаток перекристаллиэовывают из этат пола, Получают 26,4 г (922 теории) нитрила 3-диметиламио-2 т(2 д-дихлорп 5 фторбензоил)акриловой кислоты с т. пл 138 - 1 з 9 с. Мол.м. 2 в 71.к Рассчитано, К С 50,19 Н 3,15-фторбеизоилхлорида в 80 мл безвод мешивая каппнми прибавляют 17,1 г этилового эфира 3 диэтипамииоакрилор вой кислоты и затем Ъ 0,5.г триэтилт-ком, отгоняют растворител в вакууме И затем маслянисты остаток экстрагируют смесью ыетиленлорид - вода. Фазы разделяют И водный раствор дог ПОЛННТЕПЬНО ЭКСТЭЗГПРУШТ Ме-ТВПЕНХЛОпридам. Соединенные органичесиие.фазы промыают водой, сушатсульфатом натрия и иетиленлорид удаляют в вакууме. Получают 29 г (8 О 1 теори) сложного этилового эфира 3 диэтилани но 2(2,4-диилор 5 фторбензоил)акрнт ловой кислоты В качестве коричневого масла. Моп.м. 362,2.К раствору 21,25 г 2 з,45-тьтра Фторбензоилхлорида в 75 мш безводного,дН 0 КСаНа охлаждая льдом, после разме шиъапин приблизительно при 10 15 с. капллми прнбавляют 97 г 3 днетндами ноакрилонитрила и затем 10,5 г триэтиламнна. В течение 4 ч кипятят с обратны холодильником иватен отгоняют растворитель в вакууме и остаток экстрагируют смесью метиленхло рид - вода. Фазы разделяют н водную дбполнительнр экстрагируют метнленфазы промшают водой, сушат сульфат том натрия и метиленлорид удаляют в вакууме. После перекристаллизации кристаллического остатка из этанола получают 23,5 г (86,42 теории) нитрила 3 диметиламииот 2(2,345 гтетрафторбеиэоил)акриловой кислоты скп р и м е р 6 Процесс проводят аналогично примеру 1, но в средебезводного толуола В присутствии пнридина. При этом получают 29 ганалогично примеру 2, но в среде Без водного толуола в присутствии пнрит дина или в среде безводного ацетона в присутствии пиридина, или в среде безводного толуола в присутствии 414-метиппиперидина, или всреде без водного толуола в присутствии метилиорфолина или в среде безводного этилацетата в присутствии триэтилами- 5 на.При этом целевой сложный этиловый эфир получают выходом соответственно 31,5 г 9 д,4 теории), или 30,8 гво всех случаях целевой продукт имеет тпл. 94 - 95 С. П р и м е р 8. сацина. остадия 1. -Сложнйэтиловъй эфир З-циклопропиламино 2-С 2,4-дихлор-5 Чфторбензоил)акрнловой иислотыСмесв 30,8 г сложного этилового эфира 3 диметипамино-2(2 ддИХЛ 0 Р. 5 фторбенэОид)акридрвой кислоты и 6,5 г циклопропиламина в среде 100 тИ 30 толуола кипятятв течение 1 Ч ПОСЛЗ чего выделение газа прекращается,толуол отгоняют в ванУУМе И Твердый остаток кристапдИЗУЮТ ИЗ ЛЕГКОГО бед-вина, Получают З 0 дг сложного етилового эфира 3-циклопропилаиино-2-2,4 дилор-5-фторбенвоил)акриловой кислоты с т. пл. 9 о- 91 с.К раствору 30 г целевого продукта стадии 1 в 100 мл безводного диокса на порциями добавляют 3,25 г 80-ного гидрида натрия при охлаждении льдом и перемешивании. Затемразиешиают при комнатной температуре в течение30 мин и при температуре кипения сме 55си в течение 2 ч. После отгонки диоксана В ВЗКУУМЕ ОСТЗТОК-СУСПЭНДИРУЮТЫаОН и кипятят в течение 90- мин. Теп льй раствор фильтруют и промываютводой. При охлаждении льдом фильтрат подкисляют до-рН 1 - 2 полуконцентрнт рованной соляной кислотой, осадок отсасывают, промывают водой и сушат при 10 ОС в вакууме Получают 26,2 г 7 хлор 1-циклопропил 6 чфтор 1 д-дигцд ро-4-оксохинолин 3-карбоиовой кислоты с т. пл, 234 - 237 С. 7 .Смесь 26,2 г целевого продукта стастадии 11, до г безводного пиперазнна и 100 мл днметнлсульфоксида нагревают-при 135 - 1 д 0 св течение 2 ч. Растворитель отгоняют в среднем вакууме,остаток суспендируит в воде, отсасывают и промвают водойд К влажному сырому продукту добавлиют 100 илво ДЫ, КНПЯТЯТ, ОТСЗСЫВЗЮТ при КОМНЗТ ной температуре,-промывают водой и сушат над хлористым кальцием при 100 С до постоянства веса в вакуумной сушилке. Получают 261 т г (79, 273 теории в пересчете на 2 ддилор 5 фторбензоилхлорцд,используемдля синтеза исходного сложного этиловогот эфира стадии 1)-циклопропилтбфторна в 80 мл толуола нагревают с обрат нм.холодилникон в течение 30 мин, 7 1395139 8после чего вьщеление газа закончено. Толуол отгоняют в вакууме н остаток перекрнсталлизовывают из сме 7 си этанола с легким бензином. Полу- 5 чают 25,4 г нитрила 3 циклопропилами но 2(2,д-днхлор 5 фторбензоил)акри 7 новой кислоты с Т. пл. 94 9506. Стадия 11. Нитрил 7 хлор-1-цикле пропилгб-фтор 4 дигидр 0-4-0 кс 0-3 хинолинкарбоновой кислоты О .К раствору 25,4 г целевого ПР 0 дУК ста стадии 1 в 70 мл днметилфогмамнда добавляют 13 д г карбоната калия иРеакционную смесь наливают на ледэ осадок отсасывают и промывают ВОДОЙ. После сушки в вакУУМВ ПРИ 100 СП лучают 24,3 г нитрила 7 клор-1-цикла 25 пропдд 6 фтор 1,ддигидрод-окср 3-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл. 239 24 ъс.те . Стадия 111. 7-Хлор-1-цикп 0 ПР 0 пид 6 фтор 1 д-дигидро 4 оксо 3-хинотза лннкарбонован кислота отд свои щД.снесв 24,3 г целевого продукта дтади 11, 90 мл концентрированной дасерной кислоты и 110 мл воды Нагреват ют при 130 1 З 5 С в течение 3 ч. Горячий раствор наливают на лед,-с осадок отсасывают, промывают водой и при нагревании растворяют в 250 мл 45 10 ного натрового щелока и 25 Омл воды. Горячий раствор филтрУЮТ ПРО мвают горячей водой идобавпением соляной кислоты (1) доводят до рН 1 Осадок отсасывают, проывают водой н 50 еушат при 100 С в вакууме. После перекристаллиэациииэ смеси монометич лового эфира, гликоля и этанола.по лучают 23,2 г 7 клор-1-циклопропидСмесь 23,2 г целевого продукта стадии 111, 35,5 г безводного липеразнна и 100 мл диметилсульфоксида нагревают при 135 - 140 С в течение 2 Ч. Растворитель отгоняют в среднем вакууме, остаток суспендируют.в воде и промывают водой. К ВлажН 0 му.сырому продукту добавляют 100 мл воды, килятят отсасывают при комнатной температуре, промывают водой и сушат над хлористым кальцием при 100 С до постоянства веса в вакуумной сушилке Получают 23,1 г (70,2 теории, в пересчетеиа 2,4 дихлор 5 фторбенврил илорнд, используемый для синтеза ист ходного нитрила стади 1 1-циклопроч-пнперавинил)дЗкинолннкарбоновой пл. 255 - 252 С (разла кислоты с т. гается). . П р и м е р 10 (сравнительны) Синтез цийрофлоксацинацо известному способу. н -р А 1 А Получение исходного сложного 1диэтилового эфира 2,4-дихлор 5 фтор бензоилмалоновой кислоты формулыДобавляют 5 мл четыреххлористого уг 1лерода и после начала реакции каплями.добавляют 160 г сложного диэтилового-эфира малоновой кислоты-100 мл абсолютного этанола и 400 мл безводного простого эфира. При этом наблюдается интенсивная флегма. Послеокончання реакции нагревают с.обрат 5 ны холодильнком еще в течение 2 чохлаждают до (-5) (-10)С при по мощи сухого льда и ацетона ньпри этойтемпературе каплями медленно добавля ют раствор 227,5 г 2,4-дихлор 5 фтор-7