Способ получения диэтилового эфира /Е/-4-[2-(3-трет-бутокси-3-оксо-1-пропенил) фенил]-1,4- дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты

госуддрственньли- комитет ч по ИЗОБРЕТЕНИЯМ и откгьитиям у ПРИ гкнт сссР нАлан Дэвид Бортник 3 В)(56) Патент США Мг 3799934, кл. 260-2948. 1974. у .(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИЭТИЛОВОГО ЭФИРА /в 1-4-Гц-(з-ТРЕТ-вчтокси-з-оксо-1-пРопЕнищФЕнил 1-чд-дигидро 26-ДИМЕТИЛ 3.5-ПИРИДИ НДИ КАРБО НОВОЙ КИСЛОТЫ . -(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям. властности к получе ц Изобретение относится к способам попучения нового химического соединения ря. да Ъфдигидро-пиридина. а Именно диэтилового эфира /Е/-4 АРТРЭТФУТОК Ссна к он (д) который понижает кровяное давлением может быть использовано в медицине. . Цепь изобретения разработка на основе известного метода способа получения но вого химического соединения.нию диэтилового эфира / Е/-4-2 2(3-трет-бутокси 3-оксо 1-пропенил)фен-ил -1,4-дигидро-2 Б-диметил-ЗБтиридиндикарбоновой кислоты. который понижает кровяное давление Цель разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией трет-бутилового эфира /Е/З-(2 формилфенилН-пропеновой кислоты с этиловым эфиром З-аминокротоновои кис лоты при температуре от 570 до 3 ОС вприсутствии кислотного катализатора. выбранного из алкановоикислоты. гапогеналкановой кислотыдпиридиниевой соли апкановой. или галогеналкановой кислоты. щавелевой кислоты. елкансульфоновой кис лоты. арилсульфоновой кислотыипи тетра галогенборной кислоты.обладающего полезными фармакологиче скими свойствами. - П р и.м е р т. трет-бутиловый эфир /Е/ 3-(2-формил-фенил)-2 пропеновой кислотыРаствор третбутилового эфира трифенилфосфоранилиденуксуснои кислоты (541 г) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляют в раствор орто-фталевого альдегида 19.3 г) в сухом дихлорметане при 0 С в течение 15 мин. Растворитель выпаривают. а масло извлекают диэтиловым эфиром. Твердую окись трифенилфосфина отделяют фильтрацией. промывают эфиром а фильтрат выпачего получают желтое масло (36 г. которое элюируют на колонне с силикагелем петро Согреет Плейный эфир диэтиловый эфир в соотношении 3). в результате получают соединение (Н) в виде бесцветного масла 21.4 г). П р и м е р 2. Диэтиловый эфир /Е/-42-3-трет-бутокси-3-оксо 1-пропенил)фенип-14-дигидро-2(З-диметил-ЗБтиридинкар боновой кислоты (Е). Этил-З-аминокротонат (24 г) добавляют в раствор 21.4 г соединения (Н) в уксусной кислоте при комнатной температуре Красный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. затем сливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают БЗЬ-ным водным раствором бикарбоната натрия. затем водой и сушат над сульфатом натрия. В результате выпаривания растворителя получают темное масло. которое злюируют на колонне с силикагелем (дихлорметанэтилацетат в соотношении 91). Соединение(1) получают в виде белого твердого вещества (3.Б г). которое подвергают рекристаллиэации из этилацетата. т.- пл. 173175 С. П р и м е р 3. Приготавливают растворы д 476.6 мг соединения (Н) в этаноле (Юмл) и 1.3013 г этил-З-аминокротоната в этаноле(10 мл). В пробирки. содержащиеся при -70,-20, 0 С и при комнатной температуре, добавляют аликвоты (2 мл) соединения (1 Е). Затем к каждому раствору добавляют трифторуксусную кислоту (053 мм) в этаноле (О.5 мл) и этил-з-аминокротонаттО-д мг) в этаноле 0.8 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем добавляют раствор насыщенного бикарбоната натрия (1 мл). Полученную реакцион ную смесь разбавляют путем добавления этанола до общего объема 10 мл. Выход целевого соединения (1). присутствующего в реакционной смеси. определяюгпри помощи ВЭЖХ с использованием гиперсиловой насадочной колонки (25 х 05) и подвижной разы дихлорметан-этаноп (995205) Реакционная температура. ВЫХОДКислота Выход соединения . Трихлоруксусная кислота 51 Трифторуксусная кислота 50 Трифторацетат пиридиния 37 Метансульфоновая кислота 25п-Толуолсульфоновая кислота 25 Тетрафторборная кислота 18 Щавелевая кислота 12 Соединение( испытано на противотипертоническую активность на самцах крыс. у которых спонтанно повышалось кровяное давление. Сравнение проводили с нитрендипином. Соединение и нитрендипин вводавление измеряли с помощью процедуры пережатия сосудов хвоста. Каждое соединение вводили животному в трех различныхС П р и м е р 4. Раствор 0.2 ммти Одни этил-З-аминокротоната в этаноле (1 5 мл) перемешивают при 0 С и затем в течение 30 мин добавляют раствор кислотного катализатора (05 мм) в этаноле (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при ОС а затем еще 16 ч при -20 С. Из реакционной смеси выделяют аликвоту (25 мкл). разбавляют дихлорметаном и посред ством ВЭЖХ определяют выход соединениядля каждой дозы. Затем определяли дозу. необходимую для достижения 25 снижения кровяного давления у животногос использованием анализа линейной регрессии.При испытаниях ЕД 25 соединения составила 0.3 мг/кг. тогда какЕд 25 нитрендипина составила 11.4 мг/кг. Следовательно. соединение в 30 раз активнее нитрендипина. Соединение нетоксично на уровне терапевтически активных доз.Таким образом. предлагаемый способ позволяет синтезировать соединение , обладающее высоким противогипертоническимдействием.уСпособ получения диэтилового эфираэфиром З-аминокротоновой кислоты форму лы О1 шз-сшш-с- о- сщснд шт д при температуре от -0 до З 0 С в присутствии кислотного катализатора. выбранного из алкановой кислоты галоген ал кановойкислоты. пиридждниевой соли апкановой или фоновой кислоты или тетрагалогенборной галогенапкановой кислоты. щавелевой кис- кислоты,лоты. апкансульфоновой кислоты. арйлсупь Составитель Иъочарова Редактор А.Огар Техред Мморгентал Корректор ТмапецЗаказ 1859 . о Тираж 251 л Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035. Москва. Ж-35. Раушокая наб 4/5