Способ получения 1-циклопропил-7-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК .ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЭОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГКНТ СССР(57) Изобретение касается гетероциклических веществ. в частности получения 1-цикл о-п ропил-7-хлор-6-фтор-1 д-дигидро-д-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты полупродукта для синтеза активных веществ. Цель- и нтенсификация процесса при сохранении высокого выхода целевого вещества. Синтез ведут реакцией 2,4-дихлор-5-фторбенэоилхлорида с - соединением ф-лы,К 2 Н 3 МСНСН-С(О)ОР 1. где Нъ-Нз (одина Изобретение относится к способам получения 1-циклопропил-7-хлор-Б-фтор-14 дигидро-д-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты (г), которая используется в качестве промежуточного продукта в синтезе фарма ЦВВТИЧВСКИ ЭКТИВНЫХ ХИИОЛИНКЭПООНОВЫХПООЦЭССЗ ПРИ сохранении ВЫСОКОГО ВЫХОДЭ ЦЕПВНОГО ПРОДУКТЭ.ковы или различны) алкил (низший). которое в виде смеси с инертным органическим растворителем и основанием добавляют к указанному бензоилхлориду. Процесс ведут при 9 От 110 С или температуре кипения реакционной смеси. Затем ведут обработку полученного продукта пропиламином (для циклизации) в среде органического растворителя при 135145 С. При этом лучше удапять низкокипящий растворитель перед добавлением циклопропиламина или после реакции с ним. Удаление растворителя ведут нагреванием до температуры циклизации после добавления инертного вьцсококипящего растворителя. Далее ведут Омыление полученного продукта с предварительным охлаждением реакционной смеси до 90 ч 100 С и выделение целевого продукта осаждением с помощью кислоты. При этом все стадии процесса ведут без выделения промежуточных веществ. Эти ус) ловил сокращают длительность 1-й стадии-с 5 ч до 75 мин и циклизации со 180 до 90 мин при аналогичном с известным (выходе целевого продукта. 4 зп ф-лы.Поставленная цель достигается взаимодействием 2.4-дилор-5-фторбензоилхлорида (Н) с соединениемгде Нг-Вз одинаковы или различны и озна чают низший алкил. в среде низкокипящего органического растворителя в присутствииоснования при 90110 С или температуре кипения реакционной смеси с последующим взаимодействием полученного промежуточного продукта с циклопропиламином в среде инертного органического растворителя при 7090 С с последующей циклизациеи полученного промежуточного продукта в среде инертного высококипящего органического растворителя при 135145 С в присутствии основания с последующим омылением и осаждением целевого продукта с помощью кислоты. причем процесс проводят без выделения промежуточных продуктов реакций.Пр и м е р 1. 28.8 г сложного этилового эфира ММ-диметиламиноакриловой кислоты и 26 г ММ-диметилбеътзиламина в среде 71 мл толуола нагревают до 90 С и при этой температуре каплями добавляют в течение 60 мин 40 г 2 д-дихлор-Б-фторбенэоилхлорида. Затем дополнительно перемешивают в течение 15 мин и выпавший гидрохлорид ЫМ-диметиленбензиламина отделяют на нутч-фильтре. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток смешивают с 80 мл бутилгликоля. При 7075 С добавляют каплями в течение 30 мин 13 г циклопропиламина И после добавления температуру реакционной смеси поддерживают при 100 С в течение 1 ч до конца выделения газа. К реакционной смеси добавляют 27,9 г поташа и 100 мл бутилгликоля и медленно нагревают до 135145 С. При этом отгоняют около 40 мл низкокипящих компонентов,Температуру поддерживают втечение 1.5 ч.Затем охлаждают до 100120 С и к реакци- он ной смеси добавляют 130 мл воды. Дополнитепьно перемешивают в течение 15 мин при 90 С и при этой температуре добавляют каплями в течение 15 мин 27 мл уксусной кислоты. Содержимое колбы охлаждают и твердое вещество отделяют на нутч-фильтре. Продукт промывают 27 мл воды и 50 мл метанола. отсасывают досуха и сушат в вакууме при 70 С в течение 24 ч. Получают 37 г (74.9 в пересчете на исходный бензоинхлорид) 1-циклопропил 7-хлор-6-фтор-1.4 дигидро-д-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты. т.пл. 240 т 241 С.П р и м е р 2. 43.2 г сложного этилового эфира Мяу-дикиетиламиноакриловой кислоты в 84 мл толуола нагревают до 100 С и добавляют 40 мл триэтиламина.При температуре флегмы каплями добавляют в течение 30 мин 60 г 2.4-диклор-5 фторбензоилхлорида и затем выпавший гидрохлорид триэтиламина отделяют на нутч-фильтре. Дополнительно промывают 65 мл толуола и каплями добавляют к фильтрату в течение 20 мин при 70 С 16.2 г цик 10лопропиламина после чего нагревают до 100 С до конца выделения газа. Затем добавляют 42 г поташа и 270 мл бутилгликоля и медленно нагревают до 1 З 5145 С. При этом отгоняют около 180 мл толуола и низкокипящих компонентов. В течение 1.5 ч поддерживают температуру на уровне 13 б 145 С и после охлаждения реакционной смеси до 100 С добавляют 200 мл воды. Через 15 мин при 90 С добавляют каплями 40.5 мл уксусной кислоты и выпавшее твердое вещество отсасывают на нутч-фильтре. Продукт дополнительно промывают 140 мл воды и 75 мл метанола. отсасывают досуха и сушат в вакууме в течение 24 ч при 70 С. Получают 58,5 г (79 в пересчете на исходный бензоилхлорид 1-циклопропил-7 хлорП р и м е р 3. 44,7 сложного этилового эфира- ММ-диметиламиноакриловой кислоты и 17,1 г Ммддиметилпиперазина в 95 мл циклогексана нагревают с обратным холодильником. В течение 1 ч каплями добавляют 62 г 2,4 дихлор-Б-фторбензоилхлорида. Выпавший гидрохлорид диметилбензиламина отделяют на нутч-фильтре и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 125 мл бутилгликоля и к раствору каплями добавляют 20.2 циклопропиламина при 90 С. После окончания выделения газа добавляют 43.4 поташа И 165 млбутилгликоля и нагревают до 145 С в течение 1.5 ч. При этом сначала отгоняют незначительное количество низкокипящих компонентов. Через 1,5 ч охлаждают до 100 С. реакционную смесь смешивают с 205 мл воды и дополнительно перемешивают в течение 15 мин при 95 С. Затем каплями добавляют 42 г уксусной кислоты, охлаждают до 3 ОС и выпавшее твердое вещество отгоняют на нутч-фильтре. Фильтровальный осадок про мывают 180 мл воды и 80 мл 8 О-ного изопропанола и сушат в вакууме в течение ночи при 70 С. Получают 60.1 г (7831 в пересчете на исходный бензоилхлорид) 1-циклопропил-7-хлор-6-фтор-1 А-дигидро-дшоксо-З-хи нолинкарбоновой кислоты.П р и м е р 4. 33.7 г сложного мети.лового эфира ММ-диметиламиноакриловой кислоты и 40.5 г ЫМ-диметилбензиламина в 95 мл толуола нагревают до 11 ОС. При температуре флвгмы в течение 1 ч каплями добавляют 62 г 2.4-дихлор-5 фторбенасилхлорида и затем выпавший гидрохлорид диметилбензиламина отделяют на нутчфильтре.циклопропиламина, После окончания выделения газа реакционную смесь смешивают с 43,4 г поташа и 150 мл бутилгликоля и медленно нагревают до 140 С. при этом отгоняют незначительное количество низкокипящего растворителя, Затем дополнительно перемешивают в течение 1,5 ч при 140 С. После охлаждения до 100 С к реакционной смеси добавляют 205 мл воды и перемешивают в течение 15 мин при 90 С. При слабом охлаждении добавляют 100 мл 30-ной серной кислоты. твердое вещество отсасывают на нутч-фильтре и промывают 200 мл воды и 200 мл изопропанола. Твердое вещество сушат в вакууме при 70 С в течение ночи. Получают 59.44 07,2 в пересчете на исходный бензоилхлорид) 1-циклопропил 7 хлор-6 фтор 14 5, 10эфира ММ-диметиламиноакриловой кислоты в 95 мл циклогексана добавляют 55.6 трибутиламина и в течение 1 ч при 8595 С каплями добавляют 62 г 2.4-дихлор-5-фторбензоилхлорида. Затем к реакционной смеси добавляют 250 мл воды и отделяютдиненные органические фазы упаривают досуха в вакууме. получаемом при помощи водоструйного насоса. Остаток поглощают в 125 мл бутилгликоля. нагревают до 70 С и в течение 15 мин каплями добавляют 20.2 г циклопропиламина. После окончания вьтдепения газа добавляют следующие 160 мл бутилгликоля -и 44 г поташа и-реакционную смесь медленно нагревают до 140 С. После достижения 14 ОС дополнительно перемешивают в течение 1,5 ч, затем охлаждают до 1 О 0 С и к реакционной смеси добавляют 205 мл воды. По истечении 15 мин каплями добавляют 42 г уксусной кислоты в течение 10 мин и охлаждают до комнатной температуры. Осадок отделяют на нутч-фипьтре и промывают водой и изопропаноломЛосле сушки в вакууме при 50 С в течение ночи получают 54.6 (71 в пересчете на исходный бензилхпорид 1-циклопропил-7-хлор 30П р и м е р 6. 105 г трибутиламина и 86 г сложного метилового эфира ММ-диметиламиноакриловой кислоты в 148 мл толуола нагревают до 105 С и в течение 1 ч каплями добавляют 124 г 2.4-дихлор-5-фторбензоилхпорида. После охлаждения реакционной смеси до 50 С экстрагируют два раза водой по 250 мл. органическую фазу сгущают в вакууме. получаемом при помо 55щи водоструйного насоса. и к остатку каплями добавляют 7.5 г циклопропиламтчна при внутренней температуре 70 - 7500 При этом до конца реакции вьтделяется газообразный диметиламин. Реакционную смесь смешивают с 86.8 г потаьца и 500 мл бутилгликоля и медленно нагревают до 135-145 С. При этом отгоняют незначительное количество низкокипящего растворителя. В течение 1.5 ч поддерживают температуру на уровне 135145 С. а затем охлаждают до 100 С и добавляют 535 мл 10-ной уксусной кислоты. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество175 мл воды и 200 мл ВОЗЬ-ного изопропанола. Продукт сушат в течение ночи в вакууме при 70 С.Получают 220 г (7819 в пересчете на исходный бензоилхлорид) 1 циклоп ропил-7-хлор-6-фтор 1 Ад-дигидро-дюксо-З-хинолинкарбоновой кислоты. Целевой продукт по примерам 1-6 имеет т.пл. 240-241 С т е. является высоко чистым. Первую стадию способа можно проводить в тече-ние не более 75 мин (вместо 5 ч по известному способу) без ухудшени-я выхода конечного продукта благодаря тому что бензоилхлорид добавляют к смеси сложного эфира акриловой кислоты, инертного низкокип-ящего органического растворителя и основания при 9011 ОС илиТЕМПЕРВТУРЕ ее КИПЭНИЯ. ЭТОТ ГЦЭИЗНЭК ЯВЛЯ ЕТСЯ СУЩБСТВЕННЫМ. так как при ДОЭВПЕНЪАИ сложного эфира акриловой кислоты к смеси. содержащей бензоилхпорид. выход конечного продукта существенно снижается. Так.например. при повторении примера 1. заисключением того. что сложный этиловый эфир М.М-диметиламиноакриловой кислоты добавляют к нагретой до 90 С смеси. содержащей 24-дихлор-Б-фторбензоилхлорид. выход целевого продукта составляет лишь 67,5. Следовательно, с учетом исключенияпо предлагаемому способу потерь промежу точных веществ выход целевого продукта практически ниже уровня по известному способу.ОБЭСПЭЧИВЗВТСЯ за СЧЕТ ПЮОВВДВНИЯ СТЭДИИциклизации при 1 З 5-145 С в среде высококипящего. органического растворителя. При этом циклизацию можно проводить в течение 90 мин. тогда как по известному способу она требует 180 мин.1. Способ получения Ъциклопропил-Гхлор-б-фторч д-дигидро-д-оксо-З-хиновин в карбоновой кислоты формулы 1взаимодействием соединения Формулы Нс соединением общей формулы ПН где Пт и На одинаковы или различны И ознаЧЗЮТ НИЗШИЙ ЭЛКИЛ. при нагревании в среде инертного низкокипящего ОПГЗНИЧЗСКОГО растворителя В приСУТСТВИИ ОСНОВЭНИЯ С ПОСЛЕДУЮЩИМвзаимодействием полученного при этомв среде инертного органического растворителя при 7 О 10 ОС. циклизацией полученного при этом продукта в среде инертного органического растворителя при нагревании в присутствии основания с последующим омыпением и осаждением целевого продукта с помощью кислоты. о т л и ч а ю Редактор А.Огарщ и и с я тем. что. с целью интенсификации процесса при сохранении высокого выхода целевого продукта. взаимодействие соединений формул (Н) и (П ) осуществляют добавлением соединения формулы (П) .к смеси соединения формулы (гл). инертного низкокипящего органического растворителя и основания при 9 О-110 С или температуре ее кипения. а циклизацию проводят в среде инертного высококипящего органического растворителя при 135145 С. причем все стадии проводят без выделения соответствующего продукта реакции.2. Способпоп.1 отличающийся тем. что низкокипящий растворитель удаляют перед добавлением циклопропипамина. е3. Способпоп. 1 отличающийся тем, что низкокипящий растворитель удаля ют после реакции с циклопропиламином.4. Способпоп.3. отлича ющийся тем. что удаление осуществляют путем нагревания до температуры циклизации после добавления инертного высококипящего органического растворителя.5. Способпо п.1.отличающийся тем. что перед омылением реакционную смесь охлаждают до температуры порядка 9 о-1 оос.ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 1 13035. Москва. Ж-ЗБ, Раушская наб 4/5