Способ получения (2-морфолинофенил)-гуанидинов или их фармацевтически приемлемых солей

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно, (2 морфшлгтнофенил)туанидинов общей формулыгде - ЫК 1 К 2 означает Ы-метилашшо, ЕДЫ-диметилаъншо, Ы-этиламдшо, М-этил-Ы-метилаьшно, Ы-бутипашхно, М-мегил-Ы-мехиптиоэпъшяшо,М-ьтетокшэггш-Ы-метилашшо, М-ашпш-Ы-метиламино, М-этип-М-меюксгвшшишо, ЕДЫ-шишкиламино, Ыдметттлптшеразинип, дешпшшорфошшо,мегишгипергщшзо, морфошшо, или тиаморфолино и 123 означает водород, фтор, хлор, метил, или метоксът, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают гипогликемиче скими свойствами и могут Найти применение в качестве противодиабетических средств в медицине.Известны производные сульфоиилмочевины и бигуаниды 1 или производные тиазолидин диона 2, обладающие противодиабетическим действием.Целью изобретения является получение новых (Ъморфолинофенцл) гуанидинов, обладающих новым видом биологического действия для этого ряда соединений.Эта Цель достигается основанным на известной реакции получения гуанидинов взаимодействием цианамидов с аминами З настоящим способом получения соединений формулы 1, который заключается в том, что включает реакцию этанольного раствора амина общей формулыгде МЕЖ имеет указанные значения, с со единением формулыгде 121 имеет указанные значения, при температуре кипения реакционной смеси, с выде 10лением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтпчески приемлемой соли.Специфическими соединениями формулы 1 являютсяМ-(Ъморфолинофенил) ыморфолин-4-карбоксаъшдин или их фармацевтически приемлемые соли.Соединения формулы 1 могут существовать как соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, гидройоднды,сулъфаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, сукцинаты, бензоаты, памоаты, или соли с кислыми аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Соединения формулы 1 или их соли могут существовать в форме сольватов (например, Пиратов).Некоторые соединения формулы 1 содержат один или более ассиметрических углеродных атомов и существуют в различных оптически активных формах. Если соединения формулы 1 содержат один хиралъный центр, то соединения существуют в двух энантиомерных формах. Если соединения формулы 1 содержатболее одного хирального центра, то соединения могут существовать в диастереоизомерных формах.Изобретение проиллюстрируют следующие примеры. Конечный продукт каждою примера охарактеризован элемеитным анализом.(70 мл) и добавляют раствор гидроокиси калия(26,2 г) в горячей воде (70 мл). Смесь нагревают до 90 С и добавляют аликвотные части горячего раствора тригидрата ацетата свинца(17,5 г) в воде (8 Омл), смесь нагревают с обратным холодильником 10 мин и охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют,фильтрат подкисляют уксусной кислотой до рН 6. Образовавшееся твердое вещество выделяют фильтрацией, промывают водой, перекристаллизовывают из этилацетата и получают М-(2-морфолинофенил)щианамид(точка плавления 175-176 С). Ы-О-Морфолинофенит-цианамид нагревают с обратным холодильником с З 3-ным раствором диметиламина в этаноле (15 мл) в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают, растворитель удаляют выпариванием и получают остаток, который суспендируют в 20 водном растворе гидроокиси натрия. Суспензию экстрагируют дихлорметаном (три раза по 25 мл), экстракты промывают водой, затем рассолом, сушат, выпаривают, и получают 1,1-диметил-2-(2-морфолинофениЮ-гуанидин (точка плавления 142-143 С), который перекристаллизовывают из гексана.Примеры 2-14. Способом, аналогичным описанному в примере 1, Ы-(Ъморфолинофенитцианамид (Р граммов) нагревают с обратным холодильником с амином формулы НЫК 1 К 2(32) продукт перекристаллиэован из гексана.(38) продукт выделен в форме монофумаратной соли, которая перекристаллизована из смеси метонал-эфир в соотношении 12.(44) продукт перекристаллизован из этилацетата.(45) продукт выделен в форме монофумаратной соли, которую перекристаллизовывают из метанола.(72) в качестве реагента используют 33 ный этиловый раствор метиламина (25 мл).(73) реакцию проводят при 90-95 С.(74) продукт выделен в форме монофумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 23.(75) продукт перекристаллизован из смеси гексанэтилацетат в отношении 11.(76) реакцию проводят при комнатной температуре в течение 2 ч и затем при 90-95 С в течение 20 мин.(77) продукт перекристаллизован из смеси этилацетатгексан в отношении 37.(78) Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 4 ч и затем при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч.Взаимодействием 4-(2-амино-4-шторфенил)морфолина (8,5 г) с тиофосгеном (4,6 мл) в диоксане (25 мл) и воде (100 мл) в течение 30 мин при ОС и З ч при комнатной температуре получают 5 хлор-2-морфолинофенилизотиоцианат в виде бледно-желтого твердого вещества (точка плавления 86-87 С).взаимодействием 5-хлор-2 морфолинофени лизотиоцианата (10 г) с 33-м спиртовым раствором аммиака (60 мл) при комнатной температуре получают 1-(5 шхлор-2-морфоли нофенил)-тиомочевину в виде бледно-желтого твердого вещества (точка плавления 174175 С).мл) и тригидрата ацетата свинца (875 г) в воде (40 мл) нагревают с обратным холодильником 15 минут и получают М-(5-хлор-2 морфолинофенит-цианамид в виде белого твердого вещества (точка плавления 305308 С).(этаноловый) диметиламина (б мл) нагревают с обратным холодильником 4 ч и получают 1,2-диметил-2-(5-хлор-2-морфолинофенил) -г уанидин (точка плавления 135-1 З 8 С) который перекристаллизовывают из гексана и затем обращают в его монофумаратную соль(точка плавления 223225 С), которую перекристаллизовывают из метанола.(20 мл) и соде (40 мл) перемешивают при 0 С в течение 15 мин и при комнатной температуре 1 ч, получают остаток, который экстрагируют дихлорметаном, получают масло,очищенное хроматографией на колонке силикагеля (100-200 меш) с использованием смеси этилацетат-гексан в отношении 19 в качестве элюента и получают 5-фтор-2-морфолинофениловый эфир изотиоциановой кислоты в виде масла.Взаимодействием 5-фтор-2-морфолинофенилизотиоцианата (5,8 г) с 33-ным этаноловым раствором аммиака (30 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч получают белое(11,45 г) в воде (32 мл) нагревают с обратным холодильником 25 минут и получают Ы-(5 фтор-Ъморфолинофешш)-цианамид в виде белого вещества (точка плавления 168-170 С).(6 мл) с обратным холодильником в течение 20 мин получают 1,1-диметил-2-(5-фтор 2 морфолинофеНил)-гуанидин (точка плавления 137-138 С), который перекристаллизовывают из гексана н переводят в его фумаратную соль(точка плавления 222-224 С) которую перекристаллизовывают из метанола.Пример 17. взаимодействием З-метил-Ъморфолиноанилина (9,4 г) с тиофосгеном (6 мл) в диоксане (50 мл) и воде (200 мл) при 0 С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч получают продукт, который экстрагируют дихлорметаном и получают 3 метил-2-морфолинофенилиэотиоцианат в виде красного масла.взаимодействием 3-метил-2-морфолннофеншшзогиоцианата (8 г) в этаноле (5 мл) с насьпценньш раствором аммиака в этаноле (60 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч получают 1-(3-метил-2-морфолшгофешш) -тиомочевину (точка плавления 178-179 С).Смесь 1- (З-метил-г-морфолгшофешш) тиомочевшаы (6 г), суспендироваъшой в воде (40 мл),тригидрата ацетата свинца (9 г) в воде (40 мл),гидроокиси калия (1 З,5 г) в воде (35 мл) нагревают при 90-95 С 1 ч и получают Ы-(З-метилЪморфошшофешнн-цианашжд (точка плавления 1 З 7-1 З 8 С), которьпй перекрисгаплизовьгвахог из этилацетата.Способом, аналогичным описанному в примере 1, М- (З-метил-Ъморфолинофенил) -цианамид (2,5 г) в этаноле (8 мл) и 33 этаноловый раствор диметиламина (З,5 мл) нагревают с обратным холодильником 1 ч. Добавляют дополнительное количество 33 этанолового раствора диметиламина (3,5 мл) смесь нагревают с обратным холодильником еще 1 ч и получают 1,2-диметил-2(3-метилЪморфолинофениш-гуанидин (точка плавления 100 С) который перекристаллизовывают из гексана и переводят в его монофумаратную соль (точка плавления 180 С), которую нерекристаллизовывают из смеси метанол-эфир в отношении 11.(2,9 г) в диоксане (25 мл) и воде (75 мл) в течение 30 мин при 0 С и 3 ч при комнатной температуре получают остаток, который экстрагируют дихлорметаном и получат 4-метокси-2 морфолинофенилиаотиоцианат в виде масла.взаимодействием 4-метокси-2-морфошгнофенилизотиоцианата (4,1 г) с насыщенным раствором ашшака в этаноле (30 мл) в течение 24 часов при комнатной тевшературе получают 1(26 мл), трнгидрата ацетата свинца (57 г) в воде (26 мл) и гидроокиси калия (8,4 г) в водеСмесь Ы- (4 метокси-2-морфолинофенил) цианамида (1,9 г) и 33 раствора днметиламина в этаноле (2,5 мл) нагревают с обратным холодильником 15 мин и получали 1,1-диметил-2- (4-метокснд-морфолинофенил) -гуанидин (точка плавления 135 С), который перекристаллизовывают из гексане.(0,34 г) добавляют к раствору карбоната натрия (3,75 г) в воде (25 мл). Смесь охлаждают до 20 С и в течение 15 мин добавляют раствор Ы-(2-морфолинофенил)-тиомочевины (б г) в дихлорметане (45 мл).Температуру повышают до 40 С и поддерживают на этом уровне 4,5 ч. Добавляют воду (100 мл) и диклорметан(200 мл) и смесь перемешивают 10 минут. Органический слой отделяют и водный слой промывают дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают рассолом и сушат. Удалением растворителя получают остаток,который перемешивают с 20-ным раствором гидроокиси натрия (100 мл), нагревают на па ровой бане и затем фильтруюъФильтрат про мывают эфиром, подкислвпот до рН 4 уксусной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают рассолом, сушат, растворитель удаляют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке кремнезема, которую элюируют гексаном с последовательно увеличнвающимися добавлениями (до 30) этилацетата для повышения полярности. Получают Ы-(2-морфолинофенил)-цианамид (т. пл. 175-176 С).(1,5 г) и 33 этанолового раствора днметиламина (12 мл) нагревают с обратным холодильником 4 ч. После удаления растворителя получают остаток, к которому добавляют дихлорметан (100 мл) и рассол (50 мл). Смесь перемешивают 5 мин, органический слой от 9 а ВТ 930 с 1 10делают п сушат. После удаления растворителя получают 1,1-диметил-2-(2-морфолинос 1 тенит-гуанидин (точка плавления 144-145 С),который перекристаллизовывают из гексана. Гипогликемическую активность соединений формулы 1 примеров 1-19 подтверждали следующим тестом. Крыс массой 150-200 г фиксировали на 18 ч и затем подкожно ииъецировали глюкозу (800 мг/ 4 мл/кг) с поСЛЕДУЮЩИМ пероральным БВСДЕНИСМ ДОЗЫ СОВ динения, подлежащего испытаниям (х мг в 4 или 5 мл 2 агара/ кг). Через 2 и 4 ч отбирали кровь из глазницы и глюкозу плазмы оценивали на анализаторе глюкозы Бекмана с использованием специфического метода окисления глюкозы. Затем рассчитывали процентное снижение глюкозы плазмы в сравне нии с контрольными животными, которые не получали испытываемого соединения, но получали только 2 ный гомогеиат агара. Соединсния обладают гипогликемической активностью в этом тесте, если они показывали 15 Х, или более снижение глюкозы плазмы при любом значении х вплоть до 200 как на втором, так и на четвертом часах.Результаты, получеъшые при любом значеНии х в описанных выше тестах, анализировали и гипогликемическую активность каждого соединения классифицировали по следующей шкале. Если для конкретного значения х имелось более одной серии результатов, то использовали среднее значение И, снижение для классификации активности соединений. Результзты приведены в табл. 2