Комбинированный препарат, содержащий 4-(трифторметил)анилид 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты и N-(4-трифторметилфенил)амид 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты

61 37/00 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(71) Заявитель Авентис Фарма Дойчланд ГмбХ(72) Авторы БАРТЛЕТТ Роберт (/) ТЭН Йоханн(73) Патентообладатель Авентис Фарма Дойчланд ГмбХ и/или стереоизомерную форму соединения формулыи/или физиологически совместимую соль соединения формулы , и 3) фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что он содержит компоненту 1) в количестве 2-20 мг, и компоненту 2) в количестве 0,5-25,0 мас.от компоненты 1). 2. Комбинированный препарат по п. 1, отличающийся тем, что содержит компоненту 2) в количестве 0,5-20,0 мас.от компоненты 1). 3. Комбинированный препарат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что содержит компоненту 2) в количестве 0,8-15,0 мас.от компоненты 1). 4. Комбинированный препарат по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что содержит компоненту 2) в количестве 1,0-10,0 мас.от компоненты 1). 5. Комбинированный препарат по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что содержит компоненту 2) в количестве 1,0-5,0 мас.от компоненты 1). 6. Комбинированный препарат по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что содержит компоненты 1) и 2) в одной готовой форме для ректального или орального применения. 7. Комбинированный препарат по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что содержит компоненты 1) и 2) в разделенных готовых формах одинакового вида для одновременного совместного применения. 5693 1 8. Комбинированный препарат по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что содержит компоненты 1) и 2) в разделенных готовых формах различного вида для одновременного совместного применения.(56)91/17748 1.0665013 1, 1995.0217206 2, 1987. Из Европейской заявки на патент 0 013 376 известно, что 4-(трифторметил)анилид 5 метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (соединение 1) обладает противоревматическим,противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием и может быть использован против рассеянного склероза. Лекарственный препарат, содержащий в качестве активной компоненты 4-(трифторметил)анилид 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, используют в дозах от 25 мг до 150 мг. В Европейской заявке на патент 0 217 296 указано, что -(4-трифторметилфенил)амид 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты (соединение 2) обладает иммуномодулирующими свойствами и пригоден для лечения хронической несовместимости трансплантата с организмом и аутоиммунологических заболеваний, в частности системной волчанки (). Фармацевтический препарат, содержащий соединение 1 или соединение 2 в дозе от 10 до 200 мг, предпочтительно все-таки в дозе от 50 до 100 мг, может использоваться в растворах для инъекций в ампулах (внутривенно), в частности на основе соединения 2 или его соли, от 1 до 30 мг, предпочтительным образом от 5 до 10 мг, и при ректальном применении препарата от 50 до 300 мг, предпочтительным образом от 100 до 200 мг. Однако оральное применение 5 мг/кг или 10 мг/кг соединения 1 или соединения 2 не оказывает никакого заметного действия. Было обнаружено, что комбинированный препарат, содержащий соединение 1 и соединение 2, оказывает благоприятный иммуносупрессивный эффект. Добавление небольших количеств соединения 2 к основной активной компоненте - соединению 1 - приводит к ярко выраженному усилению действия комбинированного препарата. Основываясь на величине этого эффекта, применение указанной комбинации может быть распространено на области, которые до настоящего времени были не доступны для иммуносупрессивной терапии с помощью отдельных компонент. Далее, уменьшение дозы без снижения эффективности приводит к повышению безопасности препарата при его применении. При этом также следует исходить из того, что затраты на терапию при уменьшении дозы при сохранении эффективности могут быть в значительной мере снижены. Изобретение относится к твердому комбинированному препарату, обладающему иммуносупрессивной активностью, содержащему компоненту 1) 4-(трифторметил)анилид 5 метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, компоненту 2) -(4-трифторметилфенил)амид 2 циано-3-гидроксикротоновой кислоты и/или физиологически совместимую соль -(4 трифторметилфенил)амида 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты и/или стереоизомерную форму -(4-трифторметилфенил)амида 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты и 3) фармацевтически приемлемый носитель, который отличается тем, что содержание компоненты 1 составляет от 2 до 20 мг и содержание компоненты 2 составляет от 0,3 до 50 от компоненты 1). Соединения 4-(трифторметил)анилид 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты и -(4 трифторметилфенил)амид 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты могут быть получены по известному способу (Европейская заявка на патент 0 529 500). В комбинированном препарате, согласно представленному изобретению, используют -(4-трифторметилфенил)амид 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты общей формулы 2 и/или физиологически совместимую соль -(4-трифторметилфенил)амида 2-циано-3 гидроксикротоновой кислоты, и/или стереоизомерную форму -(4-трифторметилфенил)амида 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты. Подходящими физиологически совместимыми солями -(4-трифторметилфенил)амида 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты являются соли щелочных или щелочно-земельных металлов или аммонийные соли, включая соли физиологически совместимых органических аммониевых оснований. Комбинированные препараты, согласно настоящему изобретению, пригодны, например, для лечения острых иммунологических заболеваний, таких как сепсис, аллергия, реакций приживления - отторжения (трансплантат против организма и организм против трансплантата) аутоиммунологических болезней, в частности ревматических артритов, системной волчанки ( ), рассеянного склероза псориаза, атонического дерматита, астмы, крапивницы, ринита, увеита диабета по типуцирроза печени, циститного фиброза, колитов онкологических заболеваний, таких как рак легких, лейкемия, рак яичников, саркома,саркома Капоши, менингит, рак кишечника, рак лимфатических узлов, опухоли головного мозга, рак груди, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы или рак кожи. Комбинированные препараты, согласно настоящему изобретению, могут включать также комбинированные упаковки или композиции, в которых составные части расположены рядом друг с другом, и поэтому одновременно, раздельно или ступенчато могут быть использованы для одного и того же человека или животного. Согласно настоящему изобретению, компоненты 1 и 2 могут присутствовать в находящихся рядом друг с другом лекарственных формах, особенно тогда, когда из-за больших размеров лекарственной формы затруднено ее применение. Это имеет значение особенно для оральных форм, так как часто у пожилых пациентов имеет место неприязнь по отношению к таблеткам или капсулам. Несомненно, что разделенные, находящиеся рядом друг с другом лекарственные формы, приготовлены для одновременного совместного использования. При этом различные формы, например таблетки и капсулы, могут находиться рядом друг с другом. Далее изобретение относится к применению комбинации соединений 1 и 2 для получения лекарственного препарата с дополнительным усилением иммуносупрессивного эффекта. Далее изобретение относится к способу получения комбинированного препарата,предлагаемого в настоящем изобретении, который отличается тем, что соединения 1 и 2 и фармацевтически приемлемый носитель перерабатывают в готовую фармацевтическую форму. Комбинированные препараты, согласно настоящему изобретению, могут быть изготовлены в виде однократной дозы в таких лекарственных формах, как капсулы (включая микрокапсулы), таблетки (включая драже и пилюли) или в виде свечек, причем при использовании капсул капсульный материал может выполнять функцию носителя, и содержимое может находиться, например, в виде порошка, геля, эмульсии, дисперсии или раствора. Особенно предпочтительно и просто, все-таки, изготовлять оральные (пероральные) препаративные формы с обоими соединениями 1 и 2, которые содержат рассчитанные количества активной компоненты вместе с любым желаемым фармацевтически приемлемым носителем. Соответствующие препаративные формы (свечи) могут быть применены также для ректальной терапии. Возможно также трансдермальное (накожное) применение препаратов в виде мазей, кремов или оральное применение растворов, которые содержат комбинированный препарат, предлагаемый в настоящем изобретении. 3 5693 1 Мази, пасты, кремы и порошки могут содержать, наряду с активной компонентой,обычные твердые носители, например животные и растительные жиры, воск, парафины,крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты,тальк, оксид цинка, молочный сахар, кремневую кислоту, гидрооксид алюминия, силикат кальция и полиамидный порошок или смеси указанных веществ. Таблетки, пилюли или гранулы могут быть изготовлены обычными методами (выдавливанием, погружением или вихревым способом, или дражированием в котле) и могут содержать наполнители и другие обычные вспомогательные вещества, такие как желатин,агар, крахмал (например картофельный, пшеничный или маисовый крахмал), целлюлозу,такую как этилцеллюлоза, диоксид кремния, различные сахара, такие как молочный сахар,карбонат магния и/или фосфат кальция. Растворы лекарственных препаратов состоят обычно из сахарного и/или крахмального сиропа и содержат в большинстве случаев еще желатин, гуммиарабик, поливинилпирролидон, синтетические эфиры целлюлозы, поверхностно-активные вещества, пластификаторы, пигменты и тому подобные добавки в соответствии с известным уровнем техники. Для получения готовых препаративных форм могут быть использованы любые регуляторы текучести (вязкости), смазочные или скользящие средства, такие как стеарат магния, и разделительные материалы. Предпочтительно лекарственные препаративные формы имеют форму таблеток - ядро в оболочке - или многослойных таблеток, причем соединение 2 находится в оболочке или в ядре, или в одном из слоев, в то время как соединение 1 находится в ядре или в оболочке, или в одном из других слоев. Соединения 1 и 2 могут находиться в форме пролонгированного действия или быть адсорбированы на пролонгированном материале, или быть заключены в пролонгированный материал (например материал на целлюлозной или полистирольной основе, например гидроксиэтилцеллюлоза). Постепенное высвобождение активной компоненты может быть достигнуто тем, что соответствующий слой или объем заключены в оболочку, растворимую в желудочном соке. Применяемая доза зависит от различных факторов, таких как возраст, вес, общее состояние здоровья, степень тяжести симптомов заболевания, подлежащих лечению живых организмов (человека или животного), подлежащая лечению болезнь, случайные побочные заболевания, (если имеет место) вид сопровождающего лечения другими препаратами и частота лечения. Препарат принимают несколько раз в день, предпочтительно от одного до трех раз в день. Используемые количества активной компоненты для однократного введения основываются при этом на рекомендуемых дневных дозах соответствующей активной компоненты и должны, в общем случае, находиться в комбинированном препарате в количествах от 10 до 100 от рекомендуемой дневной дозы, предпочтительно от 20 до 80 , в частности 50 . Необходимая терапия с использованием комбинированного препарата, предлагаемого в настоящем изобретении, состоит, например, во введении одной,двух или трех однократных доз комбинированного препарата, состоящего из 1) 4-(трифторметил)анилида 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в количестве от 2 до 20 мг, от 2 до 19,9 мг, от 4,5 до 19,5 мг, от 4,85 до 19 мг, от 5 до 18 мг, от 5 до 15 мг, от 5 до 10 мг,от 5 до 9,9 мг, от 5 до 9,7 мг или от 5 до 9 мг и 2) -(4-трифторметилфенил)амида 2 циано-3-гидроксикротоновой кислоты в количестве от 0,3 до 50 , предпочтительно от 0,5 до 20 , в частности от 0,8 до 15 , особенно предпочтительно от 1 до 5 во всех случаях расчет произведен на содержание 4-(трифторметил)анилида 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, и 3) фармацевтически приемлемого носителя. Процентные данныедля соединений 1 и 2 во всех случаях даны в весовых процентах. Количество активной компоненты зависит, естественно, от числа однократных доз и также от болезни, подлежащей лечению. Однократная доза может состоять также из нескольких, одновременно вводимых единиц дозы. 4 5693 1 Пример 1 Фармакологические испытания Артриты, вызываемые адьювантами (дополнительными веществами), модификация по Перперу (. . . . . 137, 506, (1971. В качестве подопытных животных служат крысы-самцы штамма Льюиса (Молегард,Дания) с весом от 160 до 200 г. Животные получают в первый день подкожную инъекцию в основание хвоста с полным набором соответствующих адьювантов, содержащих суспензию микобактерий ( ) в твердом парафиновом масле ( 6 мг/кг в парафиновом масле ). Соединения 1 и 2 суспендируют в карбоксиметилцеллюлозе(1 в воде) и вводят орально. Соединения вводят один раз ежедневно с первого по двенадцатый день опыта затем на восемнадцатый день проводят определение объема лап и артритного индекса. Степень заболевания определяют с помощью измерения размера обеих задних лап. Измерение проводилось методом вытеснения воды на плетизмометре 2060 (, , ). Далее на восемнадцатый день после инъекции проводят определение артритного индекса. Определение артритного индекса 1. Уши 0,5 балла для каждого уха, на котором выступило покраснение и образовались узлы 2. Нос 1 балл при опухоли соединительной ткани 3. Хвост 1 балл при появлении узлов 4. Передние лапы 0,5 балла для каждой лапы, на которой образовалось, по меньшей мере, воспаление на суставе 5. Задние лапы 1 балл при легком воспалении (опухоли) 2 балла при воспалении средней степени 3 балла при сильной воспалительной реакции. Животные контрольной группы получают только растворитель (1 карбоксиметилцеллюлозу в воде). На дозировку препарата и в контрольной группе используют каждый раз по 6 животных. В качестве критерия эффективности служит снижение прироста объема лап и уменьшение артритного индекса по отношению к нелеченной (необработанной) контрольной группе. В таблице 1 приведены результаты. Общее количество соединений 1 и 2 в различных экспериментах постоянно в каждом случае. Таблица 1 Соединение 1 (мг/кг Соединение 2 (мг/кг Уменьшение объема Уменьшение артритвеса крысы) веса крысы) лапного индекса 10 0 74 58 9,9 0,1 93 66 9,7 0,3 94 71 9,0 1,0 95 66 5 0 10 увеличение 12 увеличение 4,85 0,15 10 5 4,5 0,5 46 35 При увеличении количеств соединения 2 эффективность комбинированного препарата, согласно настоящему изобретению, повышается как при 5 мг/кг живого веса крысы,так и при 10 мг/кг. Поэтому незначительные дополнительные количества соединения 2 приводят к ярко выраженному повышению эффективности комбинированного препарата по предлагаемому изобретению. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.