Комбинированный препарат для контрацепции

61 31/565, 61 31/57, 61 15/00 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ КОНТРАЦЕПЦИИ(57) 1. Комбинированный препарат для контрацепции, состоящий из нескольких ступеней и содержащий природный эстроген, природный или синтетический гестагены и фармацевтически приемлемое плацебо, отличающийся тем, что первая ступень содержит 2-4 ежедневные дозы эстрогенов, вторая ступень - 22-16 ежедневные дозы комбинации эстрогенов и гестагенов, третья ступень - 2-4 ежедневные дозы эстрогенов,четвертая ступень - 2-4 ежедневные дозы плацебо. 2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что он содержит 2 группы ежедневных доз комбинации эстрогенов и гестагенов, причем первая группа состоит из 5-3 ежедневных доз, а вторая группа - из 17-13 ежедневных доз и доля синтетических или природных гестатенов во второй группе превышает долю в первой группе. 3. Препарат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что эстрогенное активное вещество, которое после приема эстрадиола образует соединение эстрадиола в организме, является конъюгированным конским эстрогеном или фитоэстрогеном. 4. Препарат по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что эстрогенное активное вещество является природным прогестероном, медроксипрогестеронацетатом или другим синтетическим гестагеном. Изобретение относится к медицинским препаратам, в частности к препаратам для контрацепции. Оральные контрацептивы появились на рынке в начале 60-х годов. Благодаря продолжающимся исследовательским работам удалось шаг за шагом сократить необходимую дозировку гормонов. Ныне имеются в наличии оральные контрацептивы с низкой дозировкой, которые в основном состоят из одного эстрогенного компонента и одного гестагенного компонента. При этом гормональные дозы предлагаются в самых различных комбинациях и дозировке в форме комбинированных препаратов (однофазовых препаратов) или поступенчатых (многоступенчатых) комбинированных препаратов или же секвентированных (двухфазовых) препаратов на срок от 21 до 28 дней. Однофазовые препараты (как правило, носящие обозначение комбинированных препаратов) характеризуются равномерной дозой соответствующего эстрогена или гестагена в каждой ежедневной дозе. 3861 1 Благодаря одновременному приему гестагенного компонента вместе с эстрогеновой долей с первого же дня применения комбинированные препараты имеют высокую контрацептивную надежность. Известно, что все формы комбинированных препаратов надежно супримируют овулярную фазу , так что подавляется как овуляция, так и образование(, М..-17-.27 892 (1976). . , .-., .,/ , (1995), . 125-128). Однако под влиянием гестагена раннее секреториальное преобразование еще недостаточно развитого эндометрия может повлечь за собой появление промежуточных кровотечений прежде всего во время первого цикла. Модифицированные комбинированные или поступенчатые препараты изготовляются до настоящего времени в форме двухступенчатых и трехступенчатых препаратов. Двухступенчатыми препаратами называются такие препараты, которые в первой фазе приема содержат по сравнению с обычными комбинированными препаратами уменьшенную дозу гестагена, которая повышается во второй фазе (половине) цикла. При 21/22 дневном пилюльном режиме более низкая доза эстрогена остается одинаковой на весь период приема препарата. Известно, что трехступенчатые препараты содержат в первые дни их приема наряду с низкодозированными эстрогенами низкодозированные гестагены, которые за две ступени повышаются до наивысшего дозирования гестагена в последние 7-10 дней, в то время как доля эстрогена или остается неизменной, или же повышается среднециклично и краткосрочно в течение 5-6 дней по аналогии с нормальным физиологическим циклом, при этом трехступенчатые препараты позволяют держать общую дозу применяемых гестагенов на более низком уровне, чем при других оральных контрацептивах (, .. , 275 (1983). В патенте 43 39 934 С 2 дается описание сходного средства, препятствующего овуляции, для гормональной контрацепции. Оно состоит из комбинации многих эстрогенов и одного гестагена, причем ежедневные дозы характеризуются как равномерной, так и нарастающей дозой эстрогенов и гестагенов и наличием перерыва в приеме во время цикла. Патент 0491 415 1 описывает многофазовую комбинацию и противозачаточный комплект, на основе которых в течение трех ступеней за один цикл при 4 днях перерыва принимается эстрогенно-гестагеновая дозировка. Двухфазовые препараты (секвентивные препараты) содержат в первые 7 - максимально 11 дней применения чистый эстрогеновый компонент и только в последующие 10 максимально 14 дней к нему добавляется гестагеновая доля. Тем самым эндометрий подвергается изменениям, которые соответствуют протеканию физиологического цикла. Поэтому они обеспечивают осуществление весьма хорошего контроля за циклом. Известно, что секвентивные препараты снижают базальный гонадотропный уровень тем же способом,как и комбинированные препараты, причем уровень , по всей вероятности, подавляется больше, чем уровень(, К...36318(1976). В патентах 41 04 385 С 1 и 42 24 534 1 описываются секвентивные препараты для гормональной контрацепции без перерыва в их приеме, причем природные эстрогеновые компоненты даются на всем протяжении цикла. Недостатком этих вариантов является то, что ежедневные дозы даются с относительно высокой дозировкой эстрогенов (иногда 4 мг эстрадиола в сутки или эквивалентов эстрадиола в сутки). Из патентного описания 4.921.843 известна контрацептивная система как с синтетическими, так и природными эстрогенами, при которой между приемом последней ежедневной гормональной дозы второго гормонового компонента предусмотрен перерыв в приеме по крайней мере на одни сутки, прежде чем будет дана новая ежедневная доза первого гормонального компонента. Этот интервал в приеме покрывается преимущественно плацебо. Недостатком этого варианта является то, что этот секвентивный препарат несколько менее надежен в смысле контрацептивной безопасности, поскольку во время чистоэстрогенной фазы, например, в течение пяти дней даются от 20 до 40 этинилэстрадиола или же доза природного эстрогена, которая соответствуют заданному количеству этинилэстрадиола. Поэтому овуляция предотвращается не у всех женщин, к тому же отсутствует периферийный контрацептивный эффект гестагена. Известно, что доза для предотвращения овуляции должна ежедневно покрываться 100 этинилэстрадиола. Патент 43 08 406 С 1 описывает многоступенчатый контрацептив, имеющий как 28 ежедневных доз приема, так и безгормонный интервал, причем по крайней мере одна ступень содержит комбинацию из трех компонентов, а именно биогенного, синтетического или просто гестагена./ , (1995) показывают, что применение природного эстрадиола в качестве эстрогенового компонента в области оральный контрацептивов потерпело провал. В то время как гестагеновый компонент дает надежную контрацептивную защиту, пролиферация эндометрия с помощью природных эстрогенов недостаточна. Следствием этого являются аномалии в прохождении кровотечений типа промежуточных кровотечений вплоть до появления бескровных циклов. Тауберт, Х.Д. и Куль, . подчеркивают, что выходом из положения может стать схема приема с постоянным введением эстрогена. Имелись многочисленные попытки создания так называемой полунатуральной пилюли на основе природных эстрогенов (например, микронизированного эстрадиола 17-в, эфира природного эстрадиола 17-в,конъюгированного эстрогена, фитоэстрогена и эстрона, эстриола и его дериватов). Примером этого может стать комбинация эстрадиола (эстрадиолвалерат 1 мг или 2 мг на 10 или 11 дней) и ципротеронацетата (1 мг или 2 мг на 10 или 11 дней) с 33 промежуточных кровотечений (Н, ...2127, (1995) или комбинация микронизированного эстрадиола (1 мг) и дезогестрела (0,150 мг) на 21 день с неприемлемыми нарушениями квтчиий (, ..117.604, (1993) . 616-619, ...(1979,01.09), .471-472). В преддверии этого изобретения были проведены исследования, цель которых состояла в том, чтобы добиться с помощью равного дозирования эстрадиола в течение 28 дней и равного дозирования гестадиола в течение 24 дней, равно как и с помощью различного дозирования эстрадиола (2,0 мг, 4,0 мг и 2,0 мг на 7,14 и 7 дней) и равного дозирования гестагена на 21 день приемлемого контроля за циклом. Доля промежуточных кровотечений в 25 несущественно отличалась от уже упомянутых исследований Хирвонена, Венцеля и Серупа. В патенте 44 29 374 С 1 описывается фармацевтический препарат для контрацепции и гормональной субституции с биогенным эстрогеновым компонентом без перерыва в приеме, причем на первой и второй ступени принимаются исключительно биогенные эстрогеновые компоненты, а на второй ступени имеется по крайней мере один биогенный компонент и по крайней мере один гестагеновый компонент. Наряду с преимуществами приема природного эстрогенового компонента этот вариант решения отличается тем недостатком, что в ходе цикла принимается в общем более высокая доза гестагена. Изобретение ставит перед собой задачу предложить гормональный контрацептив на основе природных эстрогенов, который по сравнению со сходными обычными средствами предотвращения овуляции при низкой гестагенной дозировке и низкой эстрогенной дозировке обеспечивал бы на весь срок цикла высокую контрацептивную надежность, улучшал бы протекание циклических кровотечений и сводил к минимуму или полностью исключал побочные явления типа вероятности канцерогенности, кумуляции ксенобиотиков и т.д. Эта задача решается на основе изобретения комбинированного препарата для контрацепции, состоящего из нескольких ступеней,чья первая ступень состоит из 2-4 ежедневных доз и каждая ежедневная доза содержит в качестве активного вещества исключительно природные эстрогены,чья вторая ступень состоит из 22-16 ежедневных доз и каждая ежедневная доза содержит в качестве активного вещества комбинацию из по крайней мере одного природного эстрогена и по крайней мере одного природного или синтетического гастагена,чья третья ступень состоит из 2-4 ежедневных доз и каждая ежедневная доза имеет в качестве активного вещества исключительно природные эстрогены и чья заключительная ступень состоит из 2-4 ежедневных доз и каждая ежедневная доза содержит в качестве активного вещества в фармацевтическом отношении чистое плацебо. Предпочтительность исполнения состоит в том, что вторая ступень делится на две группы, причем первая группа состоит из 5-3 ежедневных доз, а вторая группа - из 17-13 ежедневных доз. При этом содержание гестагена в ежедневных дозах второй группы выше, чем в ежедневных дозах первой группы. Содержание гестагена в ежедневных дозах второй группы превышает в полтора-три раза содержание гестагена в ежедневных дозах первой группы. Общее число принятых ежедневных доз составляет при этом преимущественно 28. В качестве природного эстрогена годится прежде всего эстрадиол, например 17 в, соединения эстрадиола типа,например, эстрадиолвалерата 17 в, из которого после приема в организме образуется эстрадиол, конъюгированные конские эстрогены, а также фитоэстрогены. В качестве гестагена применяются главным образом дериваты нортестостерона 19, как, например, дезогестрел, диэногест, гестоден и левоноргестрел, гестагены С 21, как, например, медроксипрогестеронацетат, хлармадинонацетат, равно как и природный прогестерон. Изобретенный комбинированный препарат приспособлен преимущественно для орального применения,но может применяться и внутривагинально, парентальным путем, включая топические, ректальные, интраназальный, интрабуккальный или сублингуальные методы приема. Многоступенчатый препарат может применяться вместе с обычными твердыми или жидкими веществами-носителями или вместе с разбавителями или,как правило, применяемыми в фармацевтике техническими вспомогательными средствами в соответствии 3 3861 1 с нужным методом применения в соответствующей дозировке, обычно принятым путем. Для орального применения используются преимущественно таблетки, пилюли, драже или капсулы из твердого желатина. Комбинированный многоступенчатый препарат, созданный на основе изобретения, направлен на то, чтобы в первой половине цикла эстрогенногестагеновый баланс был намного сдвинут в пользу эстрогенного компонента, а в определенной фазе даже был осуществлен полный отказ от применения гестагена. Этот режим позволяет далее отказаться от чрезмерной дозировки эстрогена (более чем 4 мг эквивалента эстрадиола в сутки) и гестагеновой дозировки в ходе цикла. При низкой дозировке эстрогена обеспечивается контрацептивная надежность комбинации эстрогена с гестагеном, хотя в зависимости от фазы периферийные контрацептивные эффекты гестагена могут быть или сведены до минимума, или вообще отсутствовать. Сокращение интервала без приема до 2-4 дней повышает как стабильность цикла, так и контрацептивную защиту. Продление эстрогенной фазы в конце гестагеновой фазы на 2-4 дня не оказывает никакого влияния на регулярное наступление разряжающего кровотечения, однако дополнительно сдерживает уже начавшийся рост фоликул последующего цикла. Последнее было доказано в ходе соответствующего исследования на основе комбинации эстрадиола и диэногеста. При этом величина овариальных фоликул, измеряемая сонографически, никогда не превышала 10 мм. Таблица 1 показывает общий объем эстрогенного дозирования и гестагенного дозирования в ходе всего цикла на основании примера 3 (конъюгированного конского эстрогена/диэногеста) и примера 5 (эстрадиолвалериата/диэногеста) по сравнению с режимом приема гормонов сроком на 28 дней - взято из патента 44 29 374 С 1, пример 3 (эстрадиолвалерат/диэногест) обозначен х. Таблица 1 Таблица 2 также показывает эстрогенную дозировку и гестагенную дозировку посредством ежедневных доз на всю продолжительность цикла на основании примера 3 (конъюгированный конский эстроген/диэногест) и примера 5 (эстрадиолвалерат/диэногест) по сравнению с 28-дневным режимом приема гормонов - взято из патента 44 29 374 С 1, пример 3 (эстрадиолвалерат/диэногест) обозначен х. Таблица 2 Дни Пример 3 Содержание эстрогена(мг) Содержание гестагена(мг) Пример 3(мг)(мг) Пример 5(мг)(мг) Из таблицы 1 и таблицы 2 явствует, что режим применения изобретенного препарата по сравнению с обычными режимами обеспечивает контрацептивную надежность путем достижения низкого уровня эстрогенного дозирования и низкого уровня гестагенного дозирования в ходе протекания цикла. Гестагенное дозирование, обеспечивающее контрацептивную надежность, при обычных режимах применения не разделено на ступени и имеет сравнительно высокий уровень. Польза изобретения может быть неограниченным образом продемонстрирована на примерах применения. При этом следует указать в особенности на улучшение состояния женщин во время циклических кровотечений. Пример применения 1. Применялись следующие режимы. Дни 1-3 3 мг эстрадиолвалерата/д Дни 4-7 2 мг эстрадиолвалерата/д 0,075 мг дезогестрела/д Дни 8-23 2 мг эстрадиолвалерата/д 0,150 мг дезогестрела/д Дни 24 25 1 мг эстрадиолвалерата/д Дни 26 28 плацебо. Исследования проводились на 101 испытуемой в возрасте от 18 до 25 лет. Срок приема препарата составил соответственно 6 циклов. Средний уровень промежуточных кровотечений (прорывные кровотечения и 4 3861 1 споттинг) упал с 20,2 в первом цикле до 10,75 на шестом цикле приема. Во время приема препарата не наступило ни одной нежелательной беременности. У 57 испытуемых из 101 были проведены на 8-м, 22-м и 24-м дне цикла радиоиммунологические измерения сыворотки прогестерона. Только у одной единственной пациентки на четвертом цикле приема были получены пограничные данные в 4,0 / прогестерона. Все другие данные замеров находились явно ниже 2 /. Это свидетельствовало о надежном торможении овакуляции при применении режима приема в соответствии с изобретением. Пример применения 2. Дни 1-3 3 мг микронизированного эстрадиола 17 в/д Дни 4-7 2 мг микронизированного эстрадиола 17 в/д 0,075 мг дезогестрела/д Дни 8-23 2 мг микронизированного эстрадиола 17 в/д 0,150 мг дезогестрела/д Дни 24-25 1 мг микронизированного эстрадиола 17 в/д Дни 2628 плацебо. Во втором примере применения в отличие от первого эстрадиолвалерат был заменен микронизированным эстрадиолом 17 в. На меньшем, чем в первом случае, числе испытуемых были достигнуты сходные результаты. Пример применения 3. Дни 1-3 2,5 мг конъюгированного конского эстрогена (СЕЕ)/д Дни 4-7 1,25 мг СЕЕ/д 1 мг дезогестрела/д Дни 8-23 1,25 мг СЕЕ/д 2 мг дезогестрела/д Дни 24-25 0,60 мг СЕЕ/д Дни 26-28 плацебо. В соответствующее клиническое испытание были вовлечены 87 женщин в возрасте от 35 до 47 лет. Продолжительность приема составила соответственно 6 циклов. Доля промежуточных кровотечений (прорывных кровотечений и споттинга) составила 15,7 в первом цикле приема и затем последовательно падала после приема, составив 7 в последнем цикле приема. Дополнительно у 17 женщин перед началом приема препарата и в последний день приема на 6-м цикле исследования был проведен оральный тест на толерантность к глюкозе. При этом никаких отклонений в концентрации инсулина от нормы (2-25 /) не наблюдалось. Соотношение между инсулином и глюкозой у всех испытуемых на всех этапах измерения было в норме. Характерно повышение пептида С. Показатель НА 1 с в период между контрольным и шестым циклом не претерпел никаких значительных изменений. Показатели глюкозы на тощий желудок были у четырех испытуемых значительно повышены по сравнению с контрольным циклом. В ходе орального теста только 3 испытуемых показали ограниченную толерантность к глюкозе. Две из этих испытуемых обладали избыточным весом. Результаты доказывают отличную толерантность изобретенного контрацептива на основе природных эстрогенов к обмену веществ. Пример применения 4. Дни 1-3 2,5 мг конъюгированнонго конского эстрогена (СЕЕ)/д 1,25 мг СЕЕ/д 150 мг микронизированного прогестерона/д Дни 4-7 Дни 8-23 1,25 мг СЕЕ/д 300 мг микронизированного прогестерона/д Дни 24-25 0,60 мг СЕЕ/д Дни 26-28 плацебо. Вместо диэногеста в примере 4 в качестве гестагенного компонента был применен микронизированный прогестерон. Пример применения 5. Дни 1-3 3 мг эстрадиолвалерата/д Дни 4-7 2 мг эстрадиолвалерата/д 1 мг диэногеста/д Дни 8-23 2 мг эстрадиолвалерата/д 2,0 мг диэногеста/д Дни 24-25 1 мг эстрадиолвалерата/д Дни 26-28 плацебо. Результаты исследований, вытекающие из приведенных примеров, свидетельствуют, наряду с контрацептивной надежностью, также и о чрезвычайно хорошей цикличной стабильности режима применения изобретенного препарата. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.