Способ получения смешанных ангидридов хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИКГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ ведомство СССР(7 щ 1)иноин Дьедьсер ЕШ Ведьесети Термекек Дьяра РТ (НЮ)(72) Иштван Хермец. Геза Керестури. Лелле Вашвари. Агнеш Хорват, Мария Балог и Печ тер Ритли (Ни)(56) Патент ФРГ Мг 3142854. кл. С 07 В 401/04.опублик.1983.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕШАННЫ АНГИДРИДОВ ХИНОЛИНКАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ И БОРНОЙ КИСЛОТЫ(57) Использование в качестве промежуточН ых продуктов для си нтеэа соединений. обладающих антибактериальной активностью. Сущность изобретения продукт общей формулыЙ 5 ад где Вт и 32 - галоген или алифатическая аципоксигруппа. содержащая 26 атомов углеродадз - хлор или фтор На циклопропил, этил или феи-чип. возможно замещенные одним или двумя галогенами Нэ водородили фтор. Реагент 1 соединение общей фор мулы Р соовб к ш 3 М . 5 Щ где Нз. 84 и 85 имеют указанные значения.Изобретение относится к способу пол УЧЕНИЯ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ СМВШЭННЫХ анГИДрИдОВ ЖИНОЛИНКЗрбОНОВОЙ КИСЛОТЫ Иборной кислоты обшей форматыгде Нт и Н 2 галоген или алифатическая ацилоксигруппа. содержащую 2-6 ЭТОМОВ углеродаНа - циклопропил. этил или фенил. возможно замещенныи одним или двумя галоГЭНЭМИЦель изобретения получение соединении. являющихся промежуточными продуктами для синтеза хинолинкарбоновьпх кислот. обладающих антибактериальной активностью и позволяющих получить эти хиНолинкарбоновые кислоты с более высоким выходом. чем известным способом. .П р и м е р 1. К смеси 0.93 г борной кислоты и 1.5 мг хлористого цинка добавляют 4.6 г уксусной кислоты. после чего суспензию нагревают медленно при перемешивании. Прозрачныирастнор пол учается при 80 С. К прозрачному растворудобавляется при 10 ОС по каплям раствор 3.1 г этилового эфира Ъциклопропил-бфтор-7-хлор-1 д-дигидро-д-оксо-хинолин-З-карбоновой кислоты в 5 мл горячей 96 ной уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 110 С-в течение 2 ч,затем охлаждается до 10 С и разбавляется с помощью 10 мл воды Полученная суспензия перемешивается при 10 с в течение 2 ч.Выпадающие в осадок кристаллы кремового цвета фильтруются. промываются водой и этанолом и высушиваются. Получается 4.02 г смешанного ангидрида борной кислоты-4-оксо-хинолин-З-карбоксилат-д . 94)бис(ацетато-0)-бора. Продукт реакции разлагается при 254256 С.Анализ для формулы С 1 тН 1407 МВСР 1П р и м е р 2. В 15 мл 50-ного водного раствора тетрафтороборной кислоты перемешиваются 3.0 г этилового эфира 1-этил 67.8-трифтор-14-дигидро-д-оксо-хинолинПООЭРВЧНОГО раствора начинает ПООИСХОдить после 30 мин. после чего получается густая суспензия. Реакционная СМЕСЬ ОХлаждается до комнатной температуры и кристаллизуется В течение НОЧИ ПУТЕМ ОХ лаждения льдом. Выпадающие в осадок кристалл ы фильтруются и промываются водойи метанолом. После высушивания получают 3.1 г 1-этил-6.7.8-трифторо-1 А-дигидро-д-оксо-хи нолин-З-карбоксипат-93,04)-дифтор-бора.Продукт реакции разлагается при 2 В 9 С. Анализ для формулы С 12 Н 7 В Р 5 М 03П р и м е р З. Смесь 0.93 г борной кислоты и 6,9 г ангидрида пропионовой кислоты перемешивается при 95100 С в течение 30 мин. К реакционной смеси при стабилизированном нагревании добавляется раствор 3.0 г этилового эфира 1-этилб 7.8-трифтор-1 д-дигидро-д-оксо-хинолин-3 карбоновой кислоты в 12 мл теплой пропионовой кислоты. Полученный красный раствор перемешиваетсяпри у 110 С в течение 5 ч а затем охлаждается до комнатной температуры и разбавляется 150 мл воды. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруЮТСЯ, ПрОМЬЕВВЮТСЯ ВОДОЙ И МЭТЗНОЛОМ И высушиваются. Получают 4.1 г смешанного ангидрида борной кислоты 1-этил-6,7.8 трифтор-1.4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоксилат-03-0)-бис(пропионато-Щ-бора продукт реакции разлагается при 195196 С.Анализ для формулы С 1 вН 17 ВР 3 МО 7П р и м е р 4. К смеси 1,85 г борной кислоты и 20 мг хлористого цинка добавляется 10 мл ангидрида уксусной кислоты. Суспензия перемешивается в то время кактемпература смеси поднимается до 80 С. азатем уменьшается. Перемешивание продолжается в течение дополнительного часа при 110 С. после чего по каплям добавляется раствор Б,0 г этилового эфира 1-этипБ.78-трифтор-1.4-дигидро-дд-оксо-хинолин дз-карбоновой кислоты в 20 мл теплой 96 ной уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение 2 ч и охлаждается до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют 150 мл воды и полученная суспензия перемешивается при охлаждении в течение 3 ч. Выпадающие в осадоккристаллы фильтруются. промываЮТСЯ ВОДОЙ И МЕТЭНОЛОМ И ВЫСУШИВЕЮТСЯ. Получают 7.7 г 1-этил 6.7.8-трифтор-1.4-дигидро-д-оксо-хинопин-З-карбоксипат-дзр бис(ацетато-0)-бора Продукт реакции разлагается при 211 С.Анализ для формулы С 16 Н 13 ВР 3 МО 7П р и м е р. 5. К 30 мл б 0-ного водного раствора тетрафтороборной кислоты при перемешивании добавляют 3.64 г(0.01 моль) этилового эфира 1 -4 1 фто р-фенил)-Б-фтор-7 хлор-1 ад-дигидро-дюксо-хинолин-З-карбо тновой кислоты. после чего реакционнаясмесь нагревается до 310 С. Полученный раствор перемешивают при 110 С в течение 2 ч. За это время Начинается выпадение осадка. Реакционная смесь охлаждается и кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения со льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются. промываются с 5 мл воды и 5 мл метанола. Получают 3.66 г 1-(4 -фторфенил)-6-фто р-7-хлор-1 А-дигидрод-оксохинолин-З-карбоксилат 3,00-дифторАнализ для формулы С 1 еН 7 МО 3 ВР 4 СЕП р и м е р б. К смеси 0.93 г борной кислоты и 1,5 гхлористого цинка добавляют 4,59 г уксусной кислоты, после чего суспензию нагревают медленно при перемешива нии. Прозрачный раствор получается при8 ОС. Раствор 3.64 г (О.01 моль) этилового эфи ра 1-4-фто р-фе нил)-6-фто р-Т-хл ор-1 4 дигидро-д-оксо-хинолин-З-карбоновой кислоты в 20 мл горячей 9 б-ной уксусной кислоты добавляется по каплям к прозрач ному раствору при 1 О 0 С. Реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение 3 ч. охлаждается и разбавляется 10 мл воды. Смесь кристаллизуется в течение ночи путемохлаждения со льдом. Выпадающие в осадок белые кристаллы фильтруются. лромываются с 5 мл воды и 5 мл этанола. Получают 4.54 г кристаллического 1-(4 фтор-фениЩ-б-фто р-7-хлор-1 ,4-дигидро-4 оксо-хинолин-3-карбоксилат-93.04-бис(ацетата-отбора. Продукт реакции разлагается при 4 в 25 ос. Анализ для формулы С 2 ОН 13 МО 7 ВР 2 СНайдено С 52,01 Н 3.07. П р и м е р 7. К смеси 0,93 г борной кислоты и 1.5 мг хлористого цинка добавляют 5.3 г 97-ного ангидрида пропионовой кислоты, после чего суспензию нагревают медленно при перемешивании. Прозрачный раствор получается при 90 С. К раствору добавляют 3.64 г (О.01 моль) этилового эфира 1-(4-фтор-фениЩ-б-фтор-Т-хлорд 4 дигидро-д-оксо-хинолин-З-карбоноеой кислоты и реакционную смесь перемешивают при 110 С в течение 0,5 ч, затем охлаждают и разбавляют б мл воды. Смесь кристаллизуется в течение Ночи путем охлаждения со льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются и промываются с 5 мл воды и 5 мл этана/та. Получают 4.72 г кристаллического 1-(4 -фтор-фенил)-6-фторо-7-хлор- 3 дигидро-дт-оксо-хинолин-З-карбоксилат-д 9-дифтор-бора. Продукт реакции разлагается при 278-280 С.Анализ для формулы С 22 Н 17,МО 7 ВР 2 СП р и м е р 8. Смесь 0.93 г борной кислоты, 1,5 г хлорида цинка и 5,36 г 97 ного ангидрида пропионовой кислоты перемешивают и температуру смеси медленно повышают. При 90 С суспензия превращается в раствор.-4-оксо-хинолин-З-карбоксилата. Реакционную смесь. которая через несколько минут превращается В ГУСТУЮ СУСПЭНЗИЮ. ОХЛЗЖ дают и разбавляют 6 мл воды. Осажденные кристаллы фильтруют. промывают метанолом и высушивают.Полученные соединения являются промежуточными для синтеза ценных производных хинолинкарбоновых кислот. обладающих антибактериальной активностью. Приводимый анализ показывает, что применение в качестве исходных соединений. полученных по предложенному способу, приводит к повышению выхода конечных ценных производных хинолинкарбоновых кислот.-3-карбоксилата). Во второй стадии это соединение превращают в ципрофлоксин(-цикло-пропил-б-фторо-7-(1-пиперазинил)-4 дигидро-д-оксо-хинолин-карбоновую кислоту с выходом 90,2Ацилирующий агент получали т спи в реакционной смеси. Таким образом, полный выход составляет 88,5. Формула изобретения 1. Способ получения смешанных ангидридов хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты общей формулы п 2 хагде Нъ и 22 галоген или апифатическая аципоксигруппа. содержащая 26 атомов углерода. кНа циклопропил. этил или фенил, воз- 5 МОЖНО замещенный ОДНИМ ИЛИ ДВУМЯ ГЗЛОгенамиНа водород или фтор, о т л и ч а ю щ ий с я тем. что соединение общей формулы Р 10где На, На и На имеют указанные значения На С 1-Сдд-алкил.где Вт - Ст-Сц-алкип. полученным взаимодействием борной кислоты с ангидридом кислотой формулы2. Способпоп. Ъотличающийс тем, что процесс проводят а присутствии растворителя. - сПриоритет по признакам 03-04-37 ПРИ з И Ю- галоген или али фатическая ацилоксигруппа содержащая 26 атомов углеродаНа - хлор Нд циклопропил или этил Н 5 фтор.10.07.87 при Нц-фенип. возможно замеЩВННЫЙ ОДНИМ ИЛИ ДВУМЯ ГЭЛОГВНЗМИ,На т ФТОЩ 85 водород.Составитель ГЖукова Техред МморгенталВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035. Москва. Ж-ЗБ. Раушская наб. 4/5