Способ получения 4,1′, 6′-трихлор-4,1′, 6′-тридезоксигалактосахарозы

23 1/236 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(73) Патентообладатель Жбанков Ростислав Георгиевич, Колосова Тамара Евгеньевна,Куприяненко Анатолий Павлович, Пилипенко Владимир Валерьевич, Приходченко Любовь Константиновна(57) 1. Способ получения 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридезоксигалактосахарозы, включающий избирательное ацетилирование сахарозы в пиридине, хлорирование полученного 6-моноацетилированного продукта в положениях 4,1,6, перацетилирование полученного хлорпроизводного в пиридине, дезацетилирование раствором метилата натрия в метаноле и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что на стадии избирательного ацетилирования избыток пиридина удаляют отгонкой с вымораживанием и затем осуществляют его возврат в технологический процесс, хлорирование ведут суспензией, полученной добавлением к диметилформамиду пятихлористого фосфора при интенсивном перемешивании при температуре ниже 20 С, полученный на стадии перацетилирования полный ацетат 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридезоксигалактосахарозы выделяют путем высаждения водой, дезацетилирование проводят при рН 8,8, для выделения целевого продукта полученный раствор нейтрализуют, отфильтровывают, обесцвечивают и выпаривают в вакууме до сухого остатка. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что хлорирование проводят добавлением к суспензии раствора 6 моноацетата сахарозы в диметилформамиде с последующим нагреванием реакционной смеси до 108-110 С в течение не более 2 ч и выдерживанием при 108-110 С в течение не менее 1,5 ч. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что процессы приготовления суспензии и хлорирования ведут в одном реакционном объеме. Изобретение относится к способу получения 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридезоксигалактосахарозы, которая может использоваться в качестве сахарного ингредиента (подсластителя) повышенной сладости, в частности,в пищевой и фармацевтической промышленности. Известен способ получения 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридезоксигалактосахарозы, включающий реакцию сахарозы с ацетилирующим реагентом в условиях, дающих смесь производных ацетилированной сахарозы, содержащую, главным образом, 6-моноацилированный продукт, отделение производных 6-моноацилированной сахарозы от других ацетилированных производных, реакцию 6-моноацилированной сахарозы с хлорирующим агентом, способным к хлорированию в положениях 4, 1 и 6, дезацетилирование и выделение образовавшейся 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридезоксигалактосахарозы 1. Целевой продукт получают 99 чистоты с общим выходом около 5 . Недостатками известного способа являются низкий выход целевого продукта и относительная низкая технологичность. 3622 1 Задачей, на решение которой направлено изобретение, является повышение технологичности способа получения 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридезоксигалактосахарозы и увеличение выхода целевого продукта. Поставленная задача решена тем,что в способе получения 4,1,6-трихлор-4,1,6 тридезоксигалактосахарозы, включающем избирательное ацетилирование сахарозы в пиридине, хлорирование полученного 6-моноацетилированного продукта в положениях 4,1,6, перацетилирование полученного хлорпроизводного в пиридине, дезацетилирование раствором метилата натрия в метаноле и выделением целевого продукта, на стадии избирательного ацетилирования избыток пиридина удаляют отгонкой с вымораживанием и затем осуществляют его возврат в технологический процесс, хлорирование ведут суспензией,полученной добавлением к диметилформамиду пятихлористого фосфора при интенсивном перемешивании при температуре ниже 20 С, полученный на стадии перацетилирования полный ацетат 4,1,6-трихлор-4,1,6 тридезоксигалактосахарозы выделяют путем высаждения водой, дезацетилирование проводят при рН 8,8,для выделения целевого продукта полученный раствор нейтрализуют, отфильтровывают, обесцвечивают и выпаривают в вакууме до сухого остатка. Хлорирование проводят добавлением к суспензии раствора 6 моноацетата сахарозы в диметилформамиде с последующим нагреванием реакционной смеси до 108-110 С в течение не более 2 ч. и выдерживании при 108-110 С в течение не менее 1,5 ч. Процессы приготовления суспензии и хлорирования ведут в одном реакционном объеме. Выход целевого продукта - 60 при чистоте 85 . Технологичность заявляемого способа обеспечивается за счет сокращения и упрощения проведения стадий синтеза, значительного увеличения выхода целевого (конечного) продукта. Нижеприведенные примеры конкретного осуществления иллюстрируют заявленный способ. Пример 1. Синтез 6-О-Ас-сахарозы. Сахарозу (пищевой сахар) (110 г) растворяют в пиридине (1100 мл) при кипячении в течении 20 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют уксусный ангидрид (33 мл). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 1 ч. После отгонки пиридина в вакууме (вымораживанием в ловушке) полученныйсироп состоит из смеси непрореагировавшей сахарозы, моно- и диацетатов сахарозы. Непрореагировавшую сахарозу отделяют путем ее кристаллизации из спиртового раствора продукта ацетилирования. По данным тонкослойной хроматографии (СНС 3 МеОН-21) содержание 6-ацетата сахарозы в смеси - 60-65 . 125,5 г сиропа содержат - 65 г 6-О-Ас-сахарозы. Синтез пентаацетата 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридезоксигалактосахарозы. Диметилформамид (ДМФА) (490 мл) охлаждают до 0 С в реакционном сосуде. Затем добавляют пятихлористый фосфор (РС 5) (344 г) при интенсивном перемешивании, температуру поддерживают ниже 20 С. Реакционную смесь выдерживают при 0 С в течение 1 час. Полученные кристаллы реактива Вильсмайера отфильтровывают и промывают ДМФА (2 х 35 мл) и эфиром (60 мл). Выход 260 г. К реактиву Вильсмайера добавляют ДМФА (270 мл) в реакционном сосуде, снабженном мешалкой, термометром, осушающей трубкой и охлаждающей баней. Раствор охлаждают до 0 С. Раствор 6-О-Ассахарозы в 245 мл ДМФА (65 ) медленно добавляют в реакционный сосуд при температуре ниже 20 С. Затем все перемешивают 15 минут при 0 С, реакционный сосуд постепенно нагревают на масляной бане в течение 1,5-2 до температуры 110 С, которую поддерживают в течение 2 ч. Затем реакционную массу охлаждают до 20 С и добавляют смесь аммоний - гидроксид (21)-до нейтральной реакции. Растворители отгоняют в вакууме при 70 С. Остаток растворяют в пиридине (700 мл) и добавляют уксусный ангидрид (700 мл) при температуре не выше 60 С. Реакционную смесь перемешивают при 50 С 2 час. Затем смесь охлаждают до 20 С и добавляют метанол (этанол) (400 мл) при температуре не выше 50 С. Растворитель отгоняют в вакууме при 70 С. Сиропообразный остаток экстрагируют горячим толуолом .(3 х 300 мл). Полученный экстракт концентрируют до сиропа, который растворяют в этилацетате (300 мл). Этилацетатный раствор промывают водой (2 х 200 мл) и промывные воды опять экстрагируют этилацетатом (2 х 150 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушат безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, обрабатывают активированным углем и концентрируют до сиропа. Дезацетилирование. Получение 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридезокси-галактосахарозы. Полученный сироп растворяют в метаноле (этаноле) (10 раствор). 1 М раствор натрий метоксида в метаноле добавляют до рН 9 и раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Нейтрализацию проводят ионообменной смолойдо рН 7. Раствор еще раз обрабатывают активированным углем и концентрируют в вакууме до сухого остатка. Выход 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридезоксигалактосахарозы 40 . Пример 2. Смесь продуктов ацетилирования сахарозы с преимущественным содержанием 6-ацетата сахарозы после отделения непрореагировавшей сахарозы, как это описано в примере 1, хлорируют реактивом Вильсмайера,который получают в условиях, описанных в примере 1. Выпавший осадок без отфильтровывания из реакционной массы растворяют в сухом ДМФА. В охлажденную до 0 С суспензию добавляют раствор 6-О-Ас 2 3622 1 сахарозы и процесс хлорирования, а также последующие стадии получения конечного продукта проводят в условиях, описанных в примере 1. Выход 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридезоксигалактосахарозы 50 . Пример 3. Продукт избирательного ацетилирования сахарозы хлорируют реактивом Вильсмайера по способу, описанному в примере 2. К суспензии реактива Вильсмайера (210 г) в ДМФА (150 мл), охлажденной до 0 С,медленно добавляют раствор 6-ацетата сахарозы (действительное содержание 6-О-Ас-сахарозы 44 г) в ДМФА (140 мл) при температуре ниже 20 С. Реакционную смесь перемешивают 15 мин при 0 С, нагревают медленно на масляной бане до 110 С и перемешивают при этой температуре 2,5 ч. Процесс нагревания реакционной смеси сопровождается выделением хлористого водорода, который удаляют пропусканием сухого азота через реакционную массу или вакуумной откачкой, чтобы предотвратить осмоление продуктов реакции. Затем реакционную смесь охлаждают до 20 С и нейтрализуют добавлением смеси метанол - аммоний гидроксид (21), поддерживая температуру ниже 50 С. Смесь концентрируют до сиропа и ацетилируют добавлением пиридина (430 мл) и уксусного ангидрида (430 мл) при температуре 50 С в течение 2 ч. После этого смесь охлаждают, добавляют 200 мл этилового спирта при температуре ниже 60 С. Затем реакционную смесь выпаривают до сиропа. Полный ацетат продукта хлорирования в данном случае высаждают водой и тщательно промывают. Твердый продукт отфильтровывают и сушат. Получают 60 г пентаацетата 4,1,6 трихлор-4,1,6-тридезоксигалактосахарозы, который дезацетилируют по описанному в примере 2 способу. Выход 4,16-трихлор-4,1,6-тридезоксигалактосахарозы 60 . Пример 4. В процессе хлорирования используют смесь продуктов избирательного ацетилирования сахарозы, полученную способом, описанным в примере 1, но без отделения непрореагировавшей сахарозы. Процесс хлорирования и другие стадии получения конечного продукта осуществляют описанными в примере 2 способами. Выход 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридезоксигалактосахарозы 48 . Пример 5. Продукт избирательного ацетилирования сахарозы (без выделения непрореагировавшей сахарозы) хлорируют реактивом Вильсмайера (в измененном температурном режиме по сравнению с условиями хлорирования в примере 3). Раствор продукта ацетилирования в ДМФА (137 г) (действительное содержание 6-О-Ассахарозы 82 г) постепенно добавляют к раствору реактива Вильсмайера (400 г) в ДМФА (300 мл) при температуре не выше 20 С. Реакционную смесь перемешивают при 0 С 15 мин, после этого медленно нагревают в течение 1,5 ч до 120-125 С и выдерживают при этой температуре 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную массу нейтрализуют смесью метанол - аммоний гидроксид (21) при температуре ниже 50 С. Реакционную массу концентрируют в вакууме до густого сиропа и ацетилируют уксусным ангидридом (860 мл) в пиридине (860 мл) при температуре 50 С в течение 2 ч. После добавления этанола (400 мл) смесь концентрируют до сиропа и выделяют полный ацетат продукта хлорирования, как это описано в примере 3. Раствор тетраацетата в метаноле (10 раствор) дезацетилируют метоксидом натрия (1 М, при рН 9) при комнатной температуре. Раствор нейтрализуют катионообменной смолой, отфильтровывают,обесцвечивают активированным углем и выпаривают в вакууме до сухого остатка. Выход 4,1,6-трихлор 4,1,6-тридезоксигалактосахарозы 30. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 3