Способ получения производных N-гетероциклил-4-пиперидинаминов или их солей

где в, в, Н, н 5 и о имеют приведенные значения, . вводят во взаимодействие с соответствующим сложным эфиром формулытдв присутствии основания при темпе ратуреоткомнатной до температурыделением целевого продукта в видеизобретение относитсякорганичь ческой хймни и касается способа получения новых нгетероциклических 4-пиперидинов или их солей, обладающнх биологической активностью. - Т известная реакция алкилированияаммнов ВЧ . , т.и х 7 цель изобретения - получение ноч вых производных нгетероцинлилт 4- пиперидннаминов, обладающих-биоло- догической активностью и расширяющих арсенал средств воздействия на жце3 одним или дНУМЯ 1 Ъаместитепнми из группн фенил гапоидФенил нитро фенил, галоидметилфенил,- в 3 водород, галоген,- трнфторметнл- Ц - группа снили азот еъ н-елкилцс 4 сд, замещенныя циенорруппсй гидроксидом,алкксигруппоп с 4- ед, метил, 15, 20земещеиныи одним или двумя заместив 3ч - СН ищи азотСд- С 4 алкилкарбонилокси л группой, арилом, арилоксн арилтиа или аминоГрУппой дифенил - СдСдалкил, дие е-(галоидфенил) - Ст Сак лил, 3 циано 33 чдифенип пропнл, 2 дпропеннл, 3-арил 2 пропенил 3 арилоксн-2 оксипропил, или-радикал 5 форы Е-Сщндрде-щ целое д.число от 1 дь А включительД но и И предстанляетсобои 4 арнл-45 дигидро 5-оксо-1 Нтетраеоли 1 ил,-Сдч сд 5 алкил 4,5 дигидро 5 ыокссч -1 нтетраэол 1 иил.2,3 ди гидро 1,4-бенэодиоксин 2 днл, 2,3-дигндр 01,4 еоен зодиоцсинч 6 ил, 2,3-дигид род 2 оксо-1 н 6 енэнмидазол 1 ил 2,3 дигидро-3 оксо 1 Нбензоксазинг 4 ил (10,11-днгндро-5 Нбенао/а,-о/цнклогептен 5-илндеч)метил, 4 морфолинил, арилкарч боннл, ариламинокарбонип с,- С 4 алниламмнокарбснила миноарнлкарбоннламмно С 4 С 4-алкипкарб 0 ниламмно аммнокарбониламмно, арила мнокарбониламино-или ариламно, причемерил представляет собой Феннл.эаме щенныи феннл эамещенныи фенид нафталенил, тиенил или пнридннил вкоторыхд замощенный фенип имеет 1-3 заместителя, каждый из к 5 о рык независимо выбран из группы галоид, метил, С 4 о 3 П) , 1 о 569 о 2 -Сдалкокси, трифторметил,гидроксил, нитроамиНо. и из которых один заместитель может быть выбран на. -си, или их солеи, заключающийся втом что осуществляют взаимодействие соегде В, В 4, Н 1 В 3 и Ц имеют указанные значения, с соответствующим сложным эфиром формулы 1 П Ь-У, где Ь имеет укаэанныезначения Ь 25 У галоген, метилсупьфонилок си или 4 метилфенилсульфонилокси в среде инертного растворителя в присутствии основания при температуре от комнатной до температуры дефлегмации среды с последующим выдет пением целевого продукта в виде осе нования или соли. Реакция конденсирования соединения формуль 111 с соединением формулы 111 осуществляется известным спо собом в инертном органическом растворителе, таком, как углеводороды,например бензол, метилбензол дит метилбензол и т.п. низшие алканолы,нол и т.п., кетоны, например 4 ме тил 2 пентаноны и т.п., Ы,Пдиметил формаммды(ДМФ), иитробенэолы и т.п., Чтобы удалить кислоту, которая выделяется в течение реакции, можт но Добавить соответствующие основание, например каРонат щелочного металла или кислый карбонат щелочного металла, или органическое основание,например Ы,Ы-диметилэтанаммн или М-(1 метилэтилп 2 пропанамиНВ некоторых случаях более предпочтительно добавление йодида, предпочтительнее иодида щелочного металла. С целью увеличения скорости реакцииможно использовать повыенные тем пературы. р Реакционный продукт можно выделить из реакционной смеси и, если необходимо, в дальнеишем подНеРГ нуть очистке известными способамисоединения формулы Г можно превратить в терапевтически активныелот в-результате обработки соответт ствующеи кислотой, например неорганическои, такси как галогенводород ная например соляная,бромистоводог родная нт.п. серной, аеотнойпановои дипропановои днбутановои метилсульфонил, цианометок 10 (2)-2 дибутеновои,2 оксидибутановои,тановои 2 окон 1,2,3 паропантрикар боновои, бензойной, 3-фенил-2 пропе . ноВОй,Ыокснбензолуксусной метан р, -. рд 15 (моно)сульфокислотои,.этан(моносулЬ фокислотой, бензол(моноТсульфокисло.можно превратить в результате обработки щелочами в свободные основанпри помощи следующего способа 35 (теста).Защита КРЫС ОТ ДЭЙСТВИЯ СОДИЧЭТО СОЕДИНЭННЕ ПРЭДСТВВЛНЕТ СО-метоксиыметилфенатиламинайформальдегида, и проявляет себя как сильнодействующии вызывающий выде 45 пение гистамна, агент. Защита от летального циркулирующего коллапса,которыи вызывается присутствием ЭТОГО Сбединенидг дает возможность количественной оценки антигистаминч ной активности проверяемого соединения. В эксперименте используют самцов крыс семейства Вистар весом 240260 г. После периода голодания в течение ночи крыс переносят в лабораторные условия (температура 2111 С, относительная влажностькрысы подвергаются действию про веряемого соединения, которое можно(раствор хлорида натрия).0,9 соединения вводится в организм крысы либо подкожным, либо стоматическим способом. Спустя один час после спинетоксичные соли присоединением кис 55 саннои.обработки крысам внутривеннои их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли присоединения-кислот являютоя сильнодействующими антигистаммнными агентам,ксторые можно.использовать для получения ценных медикаментов для применения в тет рапии человека н животных.вводится испытываемое соединение,которое перед самым введением растворяется в воде в дозе 0,5 мг/кг-(02 мл/100 г весаживотного). В КОНТРОЛЬНЫХ экспериментах, где исп пользуют 250 крыс, всем крысам ввое днт растворнтельъ всем крысам конт рольноигруппы вводится стандартнаядоза испытываемого соединения. Спустя 4 ч в живых остается не более 2,8 животных. такси реэульт тат эксперимента можно рассматрин вать как надежный критерий защитного эффекта применения исследуемого лекарственного препарата.Соединения формулы 1 них приемлеые с фармацевтической точки зрении соли присоединения кислот обладают высокои активностьюв описанном экспериментед ониобладают защитным эффектом и предохраняют животных от летального воэдеиствия,которое вызывает указанное соединение, и вводятся подкожным или стоматическнмспособом в дозах,непревыающнх 2,5 мг/кг. предлагаемые соединения эффективны даже в дозах ниже 0,16 мг/кг. 7Ввиду их сильной антигистаминНОЙ ЗКТИБНОСТИ 3 ПРЕДЛЭГЗЕМЫВ СОеДИИснопьэтют твердые фармацевтические НОСИТЕЛИ. для получения парентераль цмых композиции (в общем случае)нцситель 1 содержит стерильную воду Кбтбрая составляетоопьшую часть ноСИТЕЛЗ ХОТЯ МОГУТ Сбдержаться так же другие ингредиентнц например для увеличения растворимости 1 МожНЕНИЯ МОЖНО ПРИМЕНИТЬ В СЕМЫХ раэно 30диненнй (в форме основания или соли присоединения кислоты), в ка гистаминное КОЛИЧЭСТВО одного ИЗ СОЕ 35ЧСТБЗ КТИВНОГО ННГРЕДНЭНТЗ тщатель но перемешивается с приемлемы с фармацевтической тонки зрения носи телем 7 причем в качестве носителяможно выбрать самые разнообразные материалы, в зависимости оттребу емой Формы применения препарата. такие Фармацевтические композиции в предпочтительном варианте находятся в виде единичных доз, пригодных.дляПРИМБНЕННПРВДПОЧТИТЕЛЬНО СТОМаТИ ческнм, прямокишечны-и парентералът ным способом. Например для получе ния композиции в форме доз для стоматичеокого применения можно исполь АОЗОВЭТЬ ЛЮБУЮ ИЗ ИЗВЕСТНЫХ фармацевти ческих сред, например воду, гликоли,масло, спирты и т.п. при.приготоБпении жидких препаратов для стоматического применения суспензии, сиропы, эликсиры и растворы. Твердые носнтелидтакие, как крахмал, сахар,каолин смазочные материалыносите ли, диспергирукщие агенты и т.п. можно использовать при приготовлеч нии порошков, гранул, капсул и таблеток. ввиду.цх ЙОСТЬГО ПРИМеН 9 НЙг для получения стоматических еднничных доз предпочтительно использовать таблетки и капсулы в этом случае-или смесь растворов сопел и глюко зы. можно также приготовить-суспен 7зуются соответствующие жидкие носите тели,суспендирующие агентыи 3 тпнения формулы 1, благодаря их леевысокои растворимости по сра нению е соответствующем формам др А новаииядболеепригодны для полуее ния водяных-композиции,так как в этом-случае значительно облегчается применение препарата и улучшается равномерность использования его в течение необходимого промежутка времени. Форм единичным доз относятся к физически дискретным единицам, которые используютсяВ КЫЧЕСТВВ ЕДИНИЧНЫХ ДОЗ, ПРИЧЕМ каждая единица содержит заранее-оп РВДЗЛВННОЕ КОЛИЧЕСТВО ЗКТНВНОГО ИНГ.редиента, КОТОРОЕ вычисляется, НС. ходя иэнеобходимого терапевтическо го эффекта, вместе с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм единичных доз являг ются таблетки, капсулы, гранулы,. пакетики порошков,или суспензии для инъекции, полные чайные ложки, попныестоловые ложкии т.п, или отдельные доли упомянутых единичных доз. - чЦ р и м е 1. смесь из 2 ч. 2(бромэтокси бензола, 3 ч. 1 фенилметил)Ы-(4 пиперидинил 1 Н т бензимидаэоле 2-амина, 2 ч. карбона та натрия,О,1 ч. йодида калия и 90 ч. п,ндиметилформамида перемеч шивают Б течение ночи при 70 С. Реакционную смесь охлаждают и сливают в воду. продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат,фильтруют и выпаривают. остаток превращаютв гидрохлорид в 2 про паноне. Соль отделяют и сушат, в результате чего получают 3,5 ч.п р и м е р 2.В.соответствии с процедурой примера 1 и исполь эуя эквивалентные количества соотддветствующихисходныхматерналов пом лучают соединения в форме свободных оснований или В форме присоединенных солей кислот в результате вза имоденствия свободного основания с подходящей кислотой,в табл.-1 и 2. . . П р и м е р 3. Смесь на 2,4 ч..йодидакалия и 240 ч. 4 метил-2 пен танона перемешивают-ндефлегмируют в течение ночи с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь охлаждаюти сливают.в воду. Слои разтрирааа трихлорметаном. Соединенные органические фазы сушат, фильтруют и выпаривают.0 статок очищают при помощи колонки хроматографии На силикагеле с использованием отец си трихпорметана и-метанола 973, оБъемные пропорции) в качестве элю ента Чистые-фракции собирают и элюент выпаривают Остаток отделяют при помощи колонки.хроматографии на сликагеле с нспольвованиемсмесии элюент вЫпариВаютОстаток промвают смесью 2,2 окси-Бисенропана.и петролейногоэфира и сушат,в ре эупьтате чего образуется 1 ч. (17,5 бчфтор 1(4 фторфеннлметил)-И-(1Вторую фракцнюВниэомерЧ собирают и элюент выпаривают. мывают смесью 2,2 оксн-БЦспропана и петролейного эфира и сушат, в результате чего образуется 1,2 ч. 5 фтор 1-(4 фторфенилметнл)Ш 1-,поддерживают при 70 С в течение.но чи. Реакционную смесь сливают в во ду н продукт экстрагируют метилбени выпаривают. Остаток превращают в соль хлоргидрата в 2 прспаноле. После перемешивания в течение 1 ч растворитель выпаривают, а остаток по-и мещают в воду. Свободное основание высвобождают известными способами при.помощи гидрата окиси аммония, Остаток про представленые 5а продуит экстрагируют трихлорметат Ном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток иристаллнзуютвиз этанола продукт отделяют фильт рацией И сушат, в результате чего 0 бРд 3 УеТСН 3,3 Ч. (457) 1,3 днгнд ро 134 Дфеннлметил)51 Нбензн мидазолт 2 иламино 1 пипериднннлпро 221 ЗбенвцмнДзол 2 она с т.пл. г д . . В соответствии с анапогниной процедурой и нсп 9 льзуя.эквивалентпые количества соответствующих исходных материалов получают 1 ч 41(4 ффторфенилметил)1 Ычбенэимидазол 2 иламино 1 чпиПерндиннл 3 пропил 1,3 идигидро 2 Нбензимидаэол 52 шон с т.пл. з 2 а.вс 1-.3 г 41(4 фторенилметил-1 Нбензимидазол 2 илами ное 3 метилч 1 пнперндннплзепропнл 13 дигидро 2 Цбензимйдаеояп 24 он хлордигидрат 2 пропанолат(11 с т.пл. 244,1 С 13 е 43(4 фтори фенилметилГНимндазоИ,5 иЦпиридин 121 иламнно -1 Пиперидинилепром пил-1,3 дигидрот 2 Ноензимндазоп 2 он, т.пл.202,4 С 1,3-днгидро 1 3(1 гфеНилР 1 Нбензимидазол 2 иламнно)17 пиперндцнцЫпропнл 2 Нс оенэимидаэол 2 он, т.пл. 185,3 С 141(4 Фторфенил)1 Нбензипил 13 дигидрод 2 Нбензнмидаасл 2 оН,.Т- Пд- 188,99 С, 1,3 дигндро 1 д 3 4 3-(фенипметил 3 НимнДа эоТА,5 в пиридин 2 илацшно 1 ииперн динил пропнп 2 Нбенэнмидааол 2 г70 СРеакциоиную смесь сливают в воду. продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт промывают веден,сушат,фильтруют и выпаривают. Остаток подвергаюточисткеНа колонке для хроматографии на силикагеле с,цни собирают и элюент выпаривают. Остаток,кристаллизуют из 2,2 гокситБиспропана В реультате чего обра зуется 2,2 Ч. (48) 1(4 фторфенил метил)-П-12(4-метоксифенил)этигЦ 4 пиперидннил 31 Нбензимидазол 2 . аминат.Пл. 172,9 С п Ь и мде р б.В соответствииС процедурой примера.5 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают соединения в форме свободного-основа л