Способ получения азолов или их кислотно-аддитивных солей, или их стереоизомеров

Ъ - или арилсульфонилоксигруппа о 6-10 ПВ . - атомами углерода, при 8010 С в инертном органическом ы. м растворителе, предпочтительно 3 приж сутствии основания, с последующим О о Выделением ЦЕЛЕНОГО ПРОДУКТЕ В Виддеоксигруппа с 1-4 атомами углерода все значения Ж всеэначения.изобретение относится к способам ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ производных аз 0 лов обладающихЙПРОТИВОГНБКОВОЙ Н ПРОрые могут найти применение в медит 5 д гч Е . где идти водородили алктиогрупца с 1 154 атомами углерода, нд водород илигалкил с 14 атомами углерода 9 н 1 д 2,4 чтриазолил-4 формулынарилсульФонилоксипроиэводными ИНерТНОМ РЗСТВОРНТЕЛВ ПРИ ПОВШеННОЙ 1 п ТЗМПРЗТУРЕ, ПРЗДПОЧТИТЕЛЬНО-В ПРНЧ-бактериальными свойствами. . 9 15 Поставленная цепь достигается - еоонованным На известной реакции способом получения производных азолов общей формулы нк /т Тн спддг кыш 25 формулы к спав т- . 0 и Шт т- . игде 9 атом азота или СН группаА незамещенныи тиенил или замощенный галогеном неэамещенный фе - ниц, или замощенный одним Иди дВУ- 30. в 42 МН заместителями, КЗЖДЫЙ на КОТОРЫХ может быть независимо ДРУГ от дРУга ГаЛОНдОМ ЗЛКНЛОМ ИЛИ ЭЛКОКСНДОМ С друга являются водородом ЗЛКИЛОМ 1-4 ЕТОМЗМИ Угперода п с 1-4 атомами углерода или бенэилом.Ьдев 41 и Ед независимо друг отсигруппа с 1-4 атомами углерода или арилсульфонилоксигруппа с 6-10 атомами углерода, р при 80130 С в инертном растворителе, предпочтительно в присутствии основания споследУЮЩИМ Выделеч нием целевого продукта в виде основания или кислотНОдДдНТНВНОЙ СОЛИ,или стереоиэомерам В качестве растворителя обычно используют.Ы,пдиМетИЛФормамидфортриамид Диметилсульфоксид,4 метнп 2 дпентанон И т.п. которые МОГУТ НСПОЛЬЭОЕЭТЬСН И В СМЕСИ Снив обычно используют гидрид нли карбонат щелочного металла, В ряде случаев является целесообразным вначале перевод замещенного фенола формулы 11 в его сольпутем обработки гидридот ИЛИ ГИДРО окисью натрияи последующим взаимодействием с алкнлирующим агентом-лагаемому способу, являются изве стными другие же могут быть полуСоединенияФормулы 1 содержат,по крайней мере. два ЗСИММВТРИЧНЫХ атома углерода и могут существовать в различных стереоизомерных формах. . днастереоиаомерные цис Н-Транст вформы соединениий формулы 1 М 0 ГУТ лбыть выделены обычными способами,такими как селективная кристаллизацияихроматрграфин В частности колоночная хроматография..цис- и трансчдиастереоивомерные рацематы могут быть далее разделет. ны на их оптические изомерыиис цис тРаНС И ТРаНС-зСоединения Формулы 1 МОГУТ ЫТЬ переведены в их кислотноаддитив ные соли.путеМ обработки кислотой,такси как хлористоводородНая бро.пропановая этандикислота пропан гексаметилфос 5-23 дИ 0 СН-1,4 бутанднкиолота,2 оиси 123 пропантрнкарбоновая бензойная, 3 фенип 2 щпропеновая д 70 КСН 5 еНЗ 0 ЛУКСУсНад метансульфоно ваяэтансульФокислота 2 оксиэтан СУЛЬФ 0 КНслота 4 дметилбензолсупьфо кислота, 2 оксибензойная 4 амныо 2 гоксибензоиная 2 Феноксибензойная или 2-ацетилоксибенэоиная киспоты. Соли, в свою очередь, могут быть переведены в соответствующие свободные основания обычным способом, нач пример путем взаимодействия с щелочью например гидроокисью натрия или калия .Соединения формулы 1 и их кислотН 0-аддитивные соли могут использоваться для борьбыс грибками н бакТерийми. так, установлено, что укаЗаВНЫВ Соединения и их кислотноаддитивные Соли обладают высокой активностью по отношению к ряду грибков, таки как Мтсгозрогцш сап 15 СЪвп 0 шесэ шептаагорпутез,тгтснорпуъоп гиъгиш, РЬ 1 а 1 орЬогадтеггцсоза, СгурЪососсцвпеогогшап, 6 апа 1 аЪгор 1 са 115 Сап 1 а а 1 Ь 1 сапв Мисог врес 1 ен, А 5 рег 3111 ец 5 Ьит 1 уатцэ-Брогоъгйсцш всЬепск 11 Н арго 1 е-5 п 1 а врес 1 ев,а также по отношению к бактериямтаким как сгув 1 ре 1 ост 1 и 1 пе 1 аоза 5 Ъврпг 1 ососе 1, напримерУчитывая их значительную локальную и системную антибактериальную актив ность соединения, получаемые попредлагаемому способюмогут с успе ХОМ использоваться ДЛЯ ПОДЗВЛЕНИП И предотвращения РОСТЗ ГРНБКОВ Н бак терий. В частности, они могут эффективно использоваться для обработки объектов, пораженных микроорганиз. мами. Получение промежуточных соединений.С Обратным иолодильником в-течение после чего разбавляют еево дой и экстрагируют продукт днажды хлороформом. 0 бъединенныевытяжки БЫСУшнвают фильтруют и упаривают. остаток растирают В 4 метил 2 пета ноне. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 14 диои ана 3 В результате получают 10,5 вес.ч.Смесь из 12 вес.ч. 1(4 метокси фенил)(4 нитрофеннл)пнперазина 200 вес.ч. метанола-и 225 вес.ч. тетрагндрофураиа гидрируют ПРИ НОР мальном давлении и комнатной темпергггуре Б присутствии 2 веса-х.ПНЛЛ-ЦНЭВОГО катализатора на ЭКТИЕИроаанном угле (10). После поглощеиил расчетного количества водорода катализатор отфильтровЫваюти промпают п,Цдиметилацетамидом. Фильтрат 10 влиаают в воду. выпадающий в.осадок ыродуктотфнльтровывают Н пеоекрис Еалйизоайают из 1-бутанола. В ре зультате.получают-8 весч. (74) 44(4 метоисифенил)1 чпипераеииил 1-15 фениламина т.пл.191 С -П р и м е р 2. К перемешиваемой и охлаждаемой льдом смеси 5 весч. т Ш,Пметантетрабис(цикдогексцламина),26,2 пес.ч. сероуглерода и 4 Огвес.чпиридина добавляют бвесчД 44(420метоксифеиил)вттпиперазинилфеишпг-. амина И перемешивают еще В течение 1 ч при охлаждении на ледяной банеетемпературед д после этого до Й 2.2 оксиоиспоопанаигперемешивают В течение 30 мин.Выпадающий в осадок 2 продукт отфильтровываютиперекрис бавлиют 5 аесч.г. таллизовывают из 4 метил 2 пентанона.30дметаниммдаммда эквивалентное коли-И мество гидрохлорида этанимдамида йолучают 4-454(4 тметоксифенил)1зн 1 лфенил 4 Н 12,4-триазол-3 ти опа, 2 вес.ч. гидроокиси натрия и. 160 вес.ч. метаиола.перемешивают принагревании до полного растворен НИИ ТВЕРДЫХ КОМПОНЕНТОВ. ЗЗТВМ К-СМЕ он добавляют 3,3 вес.. диметилсуль фата и продолжают перемешиваннев течениеи 3 чпри комнатной температуре. после чеговцлиеают.реакционную смесьГ 24 иитрофенил)гидраэинцарБотиоамидаи . ил 27 Овесьч 1 ет 0 дУола подвгргаютдаэеот д тропнойТдистилляциидо полного удапе 7и перемешивают все при кипячении сРеаиЦисНиую смесьохлаждаютд выпав ШИЙ В-осадок продукт отФильтр 9 выТ 35 вают.промнвают изопрооанолом и пед дрекристаллиэовывают из этанола высучвилФеиилБгидразиниарботиоаммда 23 вес.ч. ацетата метанимндамида Н 80-вес.ч. 1-бутанола перемешивают и дкипятятв течение часас обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают, выливают.в водуН добавляют 2.2 оксибисгпр 0 пан. Вы падающий в осадок продуктотфильтро.Проводит процесс таким же образом, но используя вместо ацетатаДчают 3 ф 5 аесч.а 2 е(аминотиоксометил)ч 1(4 иитрофенилгидраэидауисусной -Проводя.ацетипирование.таким же образом И используй эквивалентные количествасоответстйуюЩихисходных соединениидиолучают моногидрат с е 2(аминотиоксометил)1(4 нитроФенилЭ гндраэида масляной кислоты, т.пл. 1972 С и-2 ч(аминотиоксометил)-1-нотиоксометил)1(4 иитроФенил)гидчч раэидасуксусноикислоты.растворяют в смеси 10 весч гидроокиси натрия и 400 вес.ч.водыиперемешивают пот лученныи раствор в течение 30 мин при комнатной температуре, Реакционную смесь подкнсляют концеитриро ваннонсолянов кислотой. выпадающий В осадок ПРОДУКТ отфильтровывают проывают всдои и 2-пропанолом и перекристаллиэовивают из 14 дноксана. В результате получают-22,4 вес.ч 5 дметил 1-(4 нитрофенил)1 н 162 д 4 трнаэол 3 тиола т.пл. 202 1 тС. О Рр 3 тиол т.пв. 490.7 с и 5 этип 1 . таким же образом получают 4(2-тиола и 1,2 вес.ч. гидроокиси нат- Никеля Ренея и 400 вес.ч. метанола рия и все вместе перемешивают до перемешивают при кипячении С оврагполного растворения твердых компот НЫМ хддильнином в течение 2 ч. Нинентов. Затем добавляют 2,66 вес.ч кель Ренея отфнльтровывают И добавч диметипсулвфата И продолжают пере 10 ляют 15 вес.ч. свежего катализатора,мешивание в течение еще Часа при после чего Продолжают перемешивакомнатной температуре. Затем добавд Ние в тек же условняхв течение Ляют к реакционной смеси 100 Вес.ч. еще 4 Ч. Реакционную смесь затем воды. выпадающий в осадок продукт фильтруют, промывают на фильтре отфипьтровывают промывают водой, .15 метанолом и фильтрат уваривают. высушивают и иерекристаллиаовывают . - Остаток перекристаллизовывают из из 22 окситоиспропана. В реэуль смеси 4 метил 2 пентанона 22 окситате получают 33 вес.ч.г 166)5 тме биспропана и петролейного эфира,0 тнлч 3(метилтио 1(4 нитрофенил) В результате получают 7,6 вес.ч. 1 Н 124 триазоладтт-пл. 121 т 125 С. 20(47 4(5-метил 1 Н 124 трпазопОсиществлян 5-метилирование таким -1 ил)фенипамина т. пл. 145 с же образом и используя эквивалентные П р И м е р 11 Смесь 35 вес,ч количества соответствующих исходных 1(4 нитрофеНипЬ 5 пропил 1 Н-12,45 соединений получают 5 этил 3(метил- .триаэол 3 тиола 83 вес.ч. конценттио)1(4-нитрофенил)1 Н 12 д 4 три 25 рированнои ааотнои кислоты и 150 вео.ч азол-т. пл 778 Си 3(метилтио) воды перемешивают и нагревают до 1-(дНитроФенИл-1 Н 1124-триаэол, А б 0 С. В ходе перемешивания смеси т. пл. 140 Ц. 0 р даютохладитъся до комнатнпп.темпера П р и м р 8. Смесь 25.вес.ч. туры, после чего ее оставляют при7 -перемешивании при комнатной темперад нил)1 Н 12,4 триаэола и 120 ВеП.Чъ- 30 туре на ночь.Выпадающии в осадокметанола дидрируют-при Нормальномв продукт отфильтровывают промывают давлении и комнатной температуре водой и добавляют к горячему раств присутствии 2 вес.ч. платинового вору 20 вес.ч. карбоната калия в катализатора на активированном .0 . 200 вес.ч. воды при 100 С. Реакционч угле (10). после поглощения расчетч 35 нуюсмесь перемешивают, давая еи Йного количества водорода каталиэа -остыть.до.комнатноИтемператУРЫ. тор отфильтровывают а.фильтрат упа выпадающий в осадок продуктотфильт ривают. Остаток-перекристаллиэовы 0 ровЫвают высушнваюти перекристал вают из смеси 4 метил-24 пентаноиаж Лнзовывают из смеси 4-метил 2-пентаипетролейного эфира. Продукт от 040 Нона И 22 окси-бис-продана. Профипьтровывают и высушивают. В ре дУПТ 0 ТФИдЬТР 0 ВЫВдЮТ И П 6 Р 8 КРИСТдд зультате получают 1,5 вес.ч. (ваз) тлизовывают из 4 метил 2 пентанона. 45 метид-3-(метнлтио)-1 н-12,4-. В результате получают 19,8 вес.ча триазол 1 илфениламна т.пл. 130 ч 33-дИТИОбНС 1(4 НИР 9 Феид 55135 дс. - 45 тпропд-1 Н-1,24 триазола т.пл. Проводят гидрирование таким же - 111,5 С. . образом, получают также 43(ме- 20-ВеС-Ч- 33 г-дитнотбнс--(4 тилтио)-1 Н 124 триаэоц 1 илфенипч- -нитроФенил)5 пР 0 пил 1 Н-124-триамид, . азола растворяют в 100 вес.ч. уксус П р и м е р 9 Смесь 41 вес.ч. 0 пои кислоты приперемешивании и на 5-метил 3-(метилтио)-1(4 нитрофе 5 врезании, после чего добавляют книл)51 нт 124-триаэола и 80 вес.ч. д раствору по каплям 55 вес.ч. 30 нометанола гидрируют при нормальномт . го раствора перекиси водорода- В РВ давлении и комнатной температуре - зультате температура смеси.иовша в присутствии 1 вес.ч. палладиевого ется до кипении. После окончания катализатора на активированном 55 добавления перекиси водорода переугле (10)-после поглощеииярас мешивание продолжают при кипячении четного количества водорода ката- С ОбРаТНЫМ ХОЛОДИЛЬННКОМ В Течение лизатор отфильтровывают а фильт 1 Ч. Реакционную смесь затем охлажрат упарнвают, Остаток. перекристал- дают И выливают В СМЕСЬ ИЗМЕЛЬЧЕН глизовывают из 11-оксибис-бутана. 60 иого льда-И 50 Н 0 г 0 Раствора гид продукт отфильтровывают и высуши . роокиси натрия.-выпадающий в осадок/вают. В результатеполучают - . продукт отфнльтровывают н растворяют 33 вес.ч.453 тил 3 е-(метил В ЪПОРНСТОМ МеТИЛеНец РаСТВОр ПРОВ-ЕР тио)1 Н-1,24 триаолт 1 ипфеннл дают раствором сульфата натрия, Вы амнна т пд 1317 с 65 сушивеют фильтруют и упаривают. Осы