N,N’–замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО 3.3.1 НОНАНЫ,ОБЛАДАЮЩИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ,ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ(71) Заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук(73) Патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук(57) 1. ,-замещенные 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонаны в форме солей с фармакологически приемлемыми кислотами общей формулы 1 1 гдепредставляет собой фармакологически приемлемую кислотупредставляет собой карбонильную группу или -21 представляет собой , 1-10-алкил или 1-10-алкокси 2 представляет собой группу общей формулы 1.1, 1.2, 1.3 или 1.4,гдепредставляет собой 11 или карбонильную группу 11 представляет собойили амино 15 представляет собой , 1-10-алкил или 1-10-алкокси 19, 19, 20 и 20 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой , 1-10-алкил или 1-10-алкокси 24 и 25 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой , 1-10-алкил или 1-10-алкокси 3 и 3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой , 1-10-алкил или 1-10-алкокси 4 и 4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой , 1-10-алкил или 1-10-алкоксипредставляет собой группу общей формулы (2)-, гдеравно 0, аозначает ацетил, илипредставляет собой валентную связь или их основания. 2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что представляют собой производные,-замещенных 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонанов общей формулы 1.1 1 4 гдепредставляет собой фармакологически приемлемую кислоту, 1, 3, 3, 4, 4, , , 15, 19, 19, 20 и 20 имеют значения, указанные в п. 1 или их основания. 3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что представляет собой 3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан или их соль с фармакологически приемлемой кислотой. 4. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что представляют собой производные,-замещенных 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонанов общей формулы 1.2 2 гдепредставляет собой фармакологически приемлемую кислоту, 1, 3, 3, 4, 4, , , 15, 19, 19 имеют значения, указанные в п. 1 или их основания. 5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что представляет собой 3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан или их соль с фармакологически приемлемой кислотой. 6. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что представляют собой производные,-замещенных 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонанов общей формулы 1.3 1 гдепредставляет собой фармакологически приемлемую кислоту, 1, 3, 3, 4, 4, , , 15, 24 и 25 имеют значения, указанные в п. 1 или их основания. 7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что представляет собой 3,7-бис(хиноксалин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 3,7-бис(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 3,7-бис(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 3,7-бис(хиноксалин-6-ил)карбонил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан или их соль с фармакологически приемлемой кислотой. 8. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что представляют собой производные,-замещенных 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонанов общей формулы 1.4 1 16991 1 2013.04.30 гдепредставляет собой фармакологически приемлемую кислоту,-бис 4-метокси-3-(1-пиразол-1-илметил)бензил-1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-3,7-дикарбоксамид 3,7-бис-4-метокси-3-(1-пиразол-1-илметил)бензилглицил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он или их соль с фармакологически приемлемой кислотой. 10. Соединение, выбранное из группы, включающей 3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 3,7-бис(хиноксалин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 3,7-бис(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 3,7-бис(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 3,7-бис(хиноксалин-6-ил)карбонил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан,-бис 4-метокси-3-(1-пиразол-1-илметил)бензил-1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-3,7-дикарбоксамид,3,7-бис-4-метокси-3-(1-пиразол-1-илметил)бензилглицил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он и их соли с фармакологически приемлемой кислотой. 11. Соединения общей формулы 1 по любому из пп. 1-10, обладающие свойством вызывать положительное аллостерическое модулирование АМРА-рецептора. 12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством вызывать положительное аллостерическое модулирование АМРА-рецептора, включающая соединение общей формулы 1 по любому из пп. 1-10 в эффективном количестве и фармакологически приемлемые вспомогательные вещества. 13. Способ воздействия на АМРА-рецептор, заключающийся в том, что вводят эффективное количество соединения общей формулы 1 по п. 1. Данное изобретение относится в целом к новым производным ,-замещенных диазабициклононанов, способных к аллостерической модуляции А (2-амино-3-(3-гидрокси-5 метилизоксазол-4-ил)пропионовая кислота) рецепторов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным ,-замещенных 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонанов,обладающим фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения БА (болезнь Альцгеймера), БП (болезнь Паркинсона) и других нейродегенеративных патологий. Также настоящее изобретение относится и к их фармацевтическим композициям,содержащим указанные соединения. Также настоящее изобретение относится и к способу лечения вышеуказанных заболеваний. Глутаматергическая система, к которой относятся и АМРА-рецепторы, является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге млекопитающих, в том числе и человека, и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг психоневрологических заболеваний, таких как БП, БА 4 16991 1 2013.04.30 и подобные им нейродегенеративные расстройства, связан с нарушением регуляции этих процессов.. - 1999. - . 81. - . 3. - Р. 163-221). АМРА рецепторы неравномерно распределены в головном мозге. Высокая концентрация этих рецепторов была обнаружена в поверхностных слоях новой коры (неокортексе) и в гиппокампе ,. - 1984. - . 324. - . 160-164. Исследования на животных и человеке показали, что эти структуры в основном отвечают за сенсомоторные процессы и представляют собой матрицу для высокоповеденческих реакций. Таким образом,за счет АМРА-рецепторов осуществляется передача сигналов в нейросетях мозга, ответственных за совокупность когнитивных процессов. По причинам, изложенным выше, лекарства, усиливающие функционирование АМРАрецепторов, участвуют в регуляции процессов, формирующих память, а также процессов,отвечающих за восстановление нервных клеток. В экспериментах было показано , . - 1992. - . 598. - . 173-184, что усиление АМРА-опосредованного синаптического ответа увеличивает индукцию долговременного потенцирования .- это увеличение прочности синаптических контактов, которое сопровождает постоянную физиологическую активность в мозге, типичную во время процессов обучения. Вещества,которые усиливают функционирование АМРА-рецепторов, содействуют индукции, . - 1993. - . 15. - . 326-329 ,. - 1994. - . 638. - . 343-346. Существует много доказательств того, чтоявляется физиологической основой памяти. Например, вещества, которые блокируют , препятствуют механизмам запоминания у животных и людей , . - 1992. - .49. - . 1-6. На данный момент известно много соединений, активирующих АМРА рецепторы. Например, анирацетам , . . - 1990. - . 424. - . 533-543. Этими авторами было показано, что анирацетам усиливает синаптический сигнал на нескольких сайтах гиппокампа, никак не действуя на -опосредованные сигналы , 1990. - . . 18. - . 377-381 , . - 1991. - . . - . 373-380. Анирацетам имеет свойства быстрой атаки, но он непригоден для длительного применения из-за отсутствия продолжительного эффекта, что является характерной особенностью для поведенческизначимых (релевантных) лекарств. Это лекарство работает только в больших концентрациях (0,1 мМ) и, как было показано , - 1990. - . 530. - . 397-406,при периферийном применении, он превращается в анизоил- (около 80 лекарства), который уже не имеет анирацетам-подобных эффектов. К сожалению, в большинстве случаев соединения, обладающие нейропротекторной активностью, либо действуют в больших дозах, либо обладают повышенной токсичностью. Сравнительно недавно был открыт довольно широкий класс веществ, которые по своему физиологическому действию являются аллостерическими модуляторами АМРА рецепторов. Эти соединения более стабильны и более эффективны, чем известные ранее, как было показано в экспериментах , . - 1994. - . 91. - . 11158-11162. В связи с бурным развитием исследований, связанных с изучением фармакологического действия подобных соединений, недавно был установлен экспериментальный факт,что интенсивный ионный ток, который вызван действием таких аллостерических модуляторов на АМРА-рецепторы с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинови(-) - факторов роста нервной тканиВ., . - 2001. - . 40. - . 1019-1027 ,. - 1997. - . 30. - . 347-374. Процесс экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропина, имеет огромное значение при лечении нейродегенеративных расстройств и других психоневрологических заболеваний. Так было показано ,, 1994, . 633, . 326-330, чтоимеет антидепрессантный эффект в поведенческих моделях отчаяния и уменьшает концентрацию глюкозы в крови у мышей, страдающих сахарным диабетом , . .. . . - 1997. - . 238, 633-637. 5 16991 1 2013.04.30 Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных аллостерических модуляторов АМРА-рецепторов. В результате проведенных исследований, направленных на поиск таких соединений, в том числе запускающих механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов - факторов роста нервной ткани, в частности, среди соединений, обладающих подобной активностью, изобретатели обнаружили широкую группу новых производных,-замещенных 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонанов в форме свободных оснований и солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности подробно охарактеризовано ниже и составляет один из аспектов настоящего изобретения. Другой аспект изобретения представляет физиологическая активность этих соединений,проявляющаяся в способности при различных концентрациях вызывать положительное аллостерическое модулирование АМРА-рецептора или антагонистическое действие. Это дает основание рассматривать настоящие соединения, с одной стороны, как положительные аллостерические модуляторы, могущие иметь когнитивно-усиливающие свойства, с другой - как потенциальные блокаторы АМРА-рецепторов при более высоких концентрациях. Дополнительный аспект изобретения заключается в представлении фармацевтических композиций, включающих эффективное количество производных ,-замещенных 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонанов в форме свободных оснований и солей с фармакологически приемлемыми кислотами общей формулы 1 и терапевтически приемлемые инертные вспомогательные агенты такие как носители, наполнители и т.п., а также способ их применения. Техническим результатом настоящего изобретения является создание новых производных ,-замещенных 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонанов, в том числе оснований и их солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности представлено общей формулой 1 1 в которойздесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислотупредставляет карбонильную группу 1 представляет , низший алкил, 1-10 алкокси 2 в совокупности представлено общими формулами (1.1), (1.2), (1.3), (1.4) 19 16991 1 2013.04.30 в которыхпредставляет собой 11, карбонильную группу 11 представляет , амино 15 представляет , низший алкил, 1-10-алкокси 19, 19, 20 и 20 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет , низший алкил, 1-10-алкокси 24 и 25 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н, низший алкил, 1-10-алкокси 3 и 3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет , низший алкил, 1-10-алкокси 4 и 4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н, низший алкил, 1-10-алкоксипредставляет группу общей формулы (2)-, в которой 0, аозначает ацетил, либопредставляет валентную связь. Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин низший алкил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил,трет-бутил, изопентил и аналогичные. Термин алкокси означает группу -, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси-групп включают метокси, бутокси, изопропилокси и аналогичные группы. Термин фармакологически приемлемые кислоты охватывает все фармакологически приемлемые кислоты, как неорганические (например, соляную, серную, фосфорную и т.д.), так и органические (например, муравьиную, уксусную, щавелевую, лимонную, винную, малеиновую, янтарную, -толуол-сульфокислоту, метилсерную и т.д.). Предпочтительные варианты воплощения изобретения. Среди соединений формулы 1, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие четыре группы соединений, которые могут быть представлены формулами 1.1, 1.2, 1.3 и 1.4, приведенными ниже. В частности предпочтительными соединениями являются 1.1. ,-замещенные 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонаны общей формулы 1.1 1 1.2. ,-замещенные 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонаны общей формулы (1.2) 1 16991 1 2013.04.30 1.3. ,-замещенные 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонаны общей формулы (1.3) 1 1.4. ,-замещенные 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонаны общей формулы (1.4) 25 в которыхздесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту, 1, 3, 3, 4, 4, , , 15, 19, 19, 20, 20, 24 и 25 имеют значения, определенные выше для формулы 1. Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.1 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются 3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан. Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.2 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются 3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан. Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.3 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются 3,7-бис(хиноксалин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 3,7-бис(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 3,7-бис(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 3,7-бис(хиноксалин-6-ил)карбонил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан. Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.4 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются,-бис 4-метокси-3-(1-пиразол-1-илметил)бензил-1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-3,7-дикарбоксамид 3,7-бис-4-метокси-3-(1-пиразол-1-илметил)бензилглицил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он. Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений. Исходные реагенты, как и конечные продукты, получаются известными в литературе способами или являются промышленно доступными. 8 16991 1 2013.04.30 Схемы синтеза конечных соединений представлены ниже. Схема 1 1 в случае схемы 1 представляет собой галоген или гидрокси-группу, а в случае схемы 2 представляет собой амино-группу. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализов и других физико-химических характеристик. Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение. Пример 1. 3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он (соединение 1, соответствующее общей формуле 1.1). К раствору 39,8 г (0,2 моль) хлорангидрида бензодиоксановой кислоты в абсолютном бензоле прибавляют при перемешивании 55,2 г (0,4 моль) мелкоизмельченного, сухого карбоната калия и 24,1 г (0,1 моль) гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она. Кипятят в течение 6 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с 0,43 на силуфоле в системе 3- (501). Отгоняют растворитель и получают прозрачное масло, которое около 30 мин кипятят в этиловом эфире. После чего оно кристаллизуется. Выход 72 . ПМР-спектр (3 , м.д.) 1,00 с. (6) 3,00 д. (2,12 Гц) 3,34 д. (2,12 Гц) 4,2 д. (2,12 Гц) 4,84 д. (2,12 Гц) 4,3 с. (8) ароматические протоны 7,06 д.д.(2, 2,1 8,4 Гц, 2,3 2,4 Гц) 7,09 д. (2, 3,2 2,4 Гц). Пример 2. 3,7-бис(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9 он (соединение 2, соответствующие общей формуле 1.2). К раствору 37 г (0,2 моль) хлорангидрида пиперониловой кислоты в абсолютном бензоле прибавляют при перемешивании 55,2 г (0,4 моль) мелкоизмельченного, сухого карбоната калия и 24,1 г (0,1 моль) гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан 9-она. Кипятят в течение 7 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с 0,4 на силуфоле в системе 3 (501). Отгоняют растворитель и получают прозрачное масло, которое около 30 мин кипятят в этиловом эфире. После чего оно кристаллизуется. 9(2, 2,1 8,4 Гц, 2,3 2,4 Гц) 7,09 д. (2, 3,2 2,4 Гц). Пример 3. 3,7-бис(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он (соединение 3, соответствующее общей формуле 1.3). К раствору 40,4 г (0,2 моль) 2,3-диметилхиноксалин-6-карбоновой кислоты в абсолютном диметилформамиде прибавляют при перемешивании и охлаждении на ледяной бане 35,64 г (0,22 моль)(,-карбонилдиимидазол). Перемешивание осуществляют 8 ч. После чего к реакционной смеси добавляют раствор 24,1 г (0,1 моль) гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она в(1,8-диазабицикло 5.4.0 унден-7). Нагревают до 50 С и греют в течение 9 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с 0,57 на силуфоле в системе 3- (201). Отгоняют растворитель и получают прозрачное масло, которое со временем кристаллизуется. Выход 58 . ПМР-спектр (3 , м.д.) 0,97 с. (6) 3,00 д. (2,12 Гц) 3,34 д.(2,12 Гц) 4,22 д. (2,12 Гц) 4,84 д.(2,12 Гц) ароматические протоны 7,80 д. (1,5,8 Гц) 8,18 с. (1), 8,20 д. (1,5,8 Гц) 8,94 с. (2). Пример 4.,-бис 4-метокси-3-(1-пиразол-1-илметил)бензил-1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-3,7-дикарбоксамид (соединение 4, соответствующее общей формуле 1.4). К раствору 52 г (0,2 моль) 4-метокси-3-(1-пиразол-1-илметил)бензойной кислоты в абсолютном диметилформамиде прибавляют при перемешивании и охлаждении на ледяной бане 35,64 г (0,22 моль) . Перемешивание осуществляют 6 ч. После чего к реакционной смеси добавляют раствор 24,1 г (0,1 моль) гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она в . Нагревают до 50 С и греют в течение 7 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с 0,68 на силуфоле в системе 3- (501). Отгоняют растворитель и получают игольчатые белые кристаллы. Выход 79 . ПМР-спектр (3 , м.д.) 0,97 с. (6) 2,93 д. (2,12 Гц) 3,22 д. (2,12 Гц) 3,9 с. (6 Н), 4,05 д. (2,12 Гц) 4,82 д. (2,12 Гц) 5,36 кв. (4) ароматические протоны 6,23 с. (2), 6,97 д. (2,5,7 Гц) 7,05 с. (2), 7,5 с. (4), 7,62 д. (2,5,9 Гц). Пример 5. 3,7-бис(хиноксалин-6-ил)карбонил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он(соединение 5, соответствущее общей формуле 1.3). К раствору 34,8 г (0,2 моль) хиноксалин-6-карбоновой кислоты в абсолютном диметилформамиде прибавляют при перемешивании и охлаждении на ледяной бане 35,64 г (0, 22 моль) . Перемешивание осуществляют 5 ч. После чего к реакционной смеси добавляют раствор 24,1 г (0,1 моль) гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она в . Нагревают до 50 С и греют в течение 8 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с 0,52 на силуфоле в системе 3- (201). Отгоняют растворитель и получают прозрачное масло, которое со временем кристаллизуется. Выход 64 . ПМР-спектр (3) 0.97 с.(6) 3.00 д. (2,12 Гц) 3.34 д.(2,12 Гц) 4.22 д. (2, 12 Гц) 4.84 д. (2,12 Гц) ароматические протоны 7.80 д. (1,5,8 Гц) 8.18 с. (1),8.20 д. (1,5,8 Гц). 10 16991 1 2013.04.30 Пример 6. Основание 3,7-бис-4-метокси-3-(1-пиразол-1-илметил)бензилглицил-1,5-диметил 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он (соединение 6, соответствует общей формуле 1.4). К раствору 48 г (0,15 моль) 3,7-бис(хлорацетил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она в абсолютном диметилформамиде прибавляют при перемешивании раствор 64 г (0,3 моль) 4-метокси-3-(1-пиразол-1-илметил)бензиламина в . Перемешивание осуществляют в течение 30 мин. Затем упаривают растворитель примерно на 2/3 от общего объема. Остаток разбавляют пятикратным избытком воды по отношению к растворителю и экстрагируют 4 раза хлористым метиленом. Экстракты объединяют, упаривают досуха и наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с 0,73 на силуфоле в системе 3(501). Отгоняют растворитель и получают прозрачное масло, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Выход 85 . ПМР-спектр (3 , м.д.) 0,97 с. (6) 2,93 д. (2,12 Гц) 3,22 д. (2,12 Гц) 3,5 с. (4), 3,9 с. (6) 4.05 д. (2,12 Гц) 4,5 уш.с. (2), 4,82 д. (2,12 Гц) 4,9 с. (4),5,3 д. (4) ароматические протоны 6,23 с. (2), 6,97 д. (2,5,7 Гц) 7,05 с. (2), 7,3 д.(4,5,8 Гц) 7,62 д. (2,5,9 Гц). Пример 7. 3,7-бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан (соединение 7, соответствует общей формуле 1.1). К раствору 0,02 моль хлорангидрида бензодиоксановой кислоты в абсолютном ацетонитриле прибавляют при перемешивании 0.04 моль сухого карбоната цезия и 0,01 моль гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонана. Кипятят в течение 3 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с 0,48 на силуфоле в системе 3- (201). Отгоняют растворитель и получают белые кристаллы пластинчатой формы. Это же соединение можно получить исходя из хлорангидрида бензодиоксановой кислоты и 5,7-диметил-1,3-диазатрицикло 3.3.1.13,7 декана. Выход 63 . ПМР-спектр (3 5, м.д.) 1,00 с. (6) 3,00 д. (2,12 Гц) 3,34 д. (2,12 Гц) 4,1(соединение 8, соответствует общей формуле 1.2). К раствору 0,02 моль хлорангидрида пиперониловой кислоты в абсолютном ацетонитриле прибавляют при перемешивании 0,04 моль сухого карбоната цезия и 0,01 моль гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонана. Кипятят в течение 2 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с 0,36 на силуфоле в системе 3- (501). Отгоняют растворитель и получают белые аморфные кристаллы. Это же соединение можно получить исходя из хлорангидрида пиперониловой кислоты и 5,7-диметил-1,3-диазатрицикло 3.3.1.13,7 декана. Выход 62 . ПМР-спектр (13 5, м.д.) 1.00 с.(6) 3.00 д. (2,12 Гц) 3.34 д.(2,12 Гц) 4.1(с, 2 ), 4.22 д.(2,12 Гц) 4.84 д.(2,12 Гц) 4.3 с. (8), 7.06 д.д. (2,8.4 Гц,2.4 Гц) 7.09 д. (2,2.4 Гц). Пример 9. 3,7-бис(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)карбонил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан (соединение 9, соответствует общей формуле 1.3). 11 16991 1 2013.04.30 К раствору 0,02 моль 2,3-диметилхиноксалин-6-карбоновой кислоты в абсолютном диметилформамиде прибавляют при перемешивании и охлаждении на ледяной бане 0,03 моль(,-карбонилдиимидазол). Перемешивание осуществляют 8 ч. После чего к реакционной смеси добавляют раствор 0,01 моль гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонана в(1,8-диазабицикло 5.4.0 унден-7). Нагревают до 50 С и греют в течение 3 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с 0,68 на силуфоле в системе 3- (201). Отгоняют растворитель и получают желтое масло, которое со временем кристаллизуется с получением бледно желтых кристаллов игольчатой формы. Выход 67 . ПМР-спектр (3 5, м.д.) 0,97 с.(6) 3,00 д. (2,12 Гц) 3,34 д.(2,12 Гц) 4,1 (с, 2 ), 4,22 д.(2,12 Гц) 4,84 д. (2,12 Гц) 7.80 д. (1,5,8 Гц) 8,18 с. (1), 8,20 д. (1,5,8 Гц) 8.94 с. (2). Пример 10. 3,7-бис(хиноксалин-6-ил)карбонил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан (соединение 10, соответствует общей формуле 1.3). К раствору 0,02 моль хиноксалин-6-карбоновой кислоты в абсолютном диметилформамиде прибавляют при перемешивании и охлаждении на ледяной бане 0,03 моль(,-карбонилдиимидазол). Перемешивание осуществляют 8 ч. После чего к реакционной смеси добавляют раствор 0,01 моль гидрохлорида 1,5-диметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонана в(1,8-диазабицикло 5.4.0 унден-7). Нагревают до 50 С и греют в течение 3 ч. После этого отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают досуха. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюэнта используют хлороформ. Отбирают фракцию с 0,65 на силуфоле в системе 3- (201). Отгоняют растворитель и получают желтое масло, которое со временем кристаллизуется с получением рыжевато-желтых аморфных кристаллов. Выход 58 . ПМР-спектр (3) 0,97 с.(6) 3,00 д. (2,12 Гц) 3,34 д.(2,12 Гц) 4,1 (с, 2),4,22 д. (2,12 Гц) 4,84 д. (2,12 Гц) 7,80 д. (1,5,8 Гц) 8,18 с. (1), 8,20 д. (1,5,8 Гц). Следующий аспект изобретения составляют соединения общей формулы 1, обладающие свойством модулирования активности АМРА-рецепторов. Авторы использовали определение потенцирующего эффекта новых соединений на каинат-вызванные трансмембранные токи в нейронах Пуркинье мозжечка крыс для направленного поиска соединений, способных потенцировать ответы АМРА-рецепторов(и тем самым вызывать улучшение памяти и когнитивных функций). Метод оценки потенцирующих АМРА-рецепторы свойств соединений, позволяющих им влиять на глутаматергическую медиаторную систему ЦНС. Эксперименты по оценке действия веществ на АМРА-рецепторы были проведены методом - на свежеизолированных нейронах Пуркинье, выделенных из мозжечков крыс (12-15-дневных). Для выделения использовали модифицированный метод. Срезы мозжечка толщиной 400-600 мкм помещались в термостатируемую камеру объемом 10 мл. Раствор для выделения имел следующий состав (в мМ)150,05,0 2 2,0 472 2,010,0 глюкоза 15,07,42. Срезы инкубировались в этом растворе в течение 60 мин, после чего этот раствор заменяли аналогичным раствором, содержащим проназу (2 мг/мл) и коллагеназу (1 мг/мл), и инкубировали в течение 70 мин. После отмывки первоначальным раствором в течение 20 мин срезы помещались в чашку Петри и разъединялись механическим способом при помощи пастеровской пипетки. Растворы непрерывно продувались 1002 при 34 С. Нейроны Пуркинье помещались в рабочую камеру объемом 0,6 мл. Рабочий раствор имел состав (в мМ)150,05,0 2 2,6 472 2,010,0 глюкоза 15.0,7,36. Трансмембранные токи вызывались активацией АМРА - рецепторов аппликацией растворов агониста этих рецепторов - каиновой кислоты (КК)-методом быстрой суперфузии. 12 16991 1 2013.04.30 Каиновая кислота является агонистом АМРА-рецепторов и используется для изучения свойств АМРА-рецепторов, поскольку сама АМРА вызывает слишком сильную десенситизацию рецепторов и в таких экспериментах не используется. Регистрация токов была осуществлена при помощи боросиликатных микроэлектродов (сопротивление 1,5-2,5 мОм) заполненных следующим составом (в мМ)100,011,0 2 1,0 2 1,010,05.0,7,2. Для регистрации использовали прибор ЕРС-9 (НЕА, ). Запись токов осуществлялась на жесткий диск ПК -4 при помощи программы , также закупленной в фирме НЕА. Обработка результатов осуществлялась при помощи программы(НЕА). Аппликация КК вызывает в нейронах Пуркинье трансмембранные входящие токи. Добавление в перфузируемый раствор соединений формулывызывает увеличение амплитуды токов. Это увеличение зависит от соединения, от его концентрации, от времени,прошедшего после начала аппликации вещества. Пример 1. Соединение 1 в дозе 0,001 мкМ вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 40-50 ,в дозе 0,01 мкМ - на 80 , в дозе 0,1 мкМ - на 0 , а в дозе 1 мкМ - блок на -20-40 . Отмывка в течение 3-5 мин возвращает амплитуду ответов к контрольному значению. Пример 2. Соединение 2 в дозе 0,00001 мкМ вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 10 , в дозе 0,0001 мкМ - на 50-90 , в дозе 0,001 мкМ - на 60-140 , в дозе 0,01 мкМ - на 0-20 , а в дозе 0,1 мкМ - блок на -20-40 . Отмывка в течение 4-6 мин возвращает амплитуду ответов к контрольному значению. Полученные результаты представлены в табл. 1. Таблица 1 Активность соединений в потенцировании АМРА/каинат вызванных токов в нейронах Пуркинье мозжечка крыссоединений Потенциация каинат-вызванных токов 0,0001 мкМ - нет потенциации,0,001 мкМ - потенциация на 40-50 ,1 0,01 мкМ - потенциация на 80 ,0,1 мкМ - 0 ,1 мкМ - блокада на -20-400,00001 мкМ - потенциация на 20-40 ,0,0001 мкМ - потенциация на 50-90 ,2 0,001 мкМ - потенциация на 60-140 ,0,01 мкМ - потенциация на 0-20 ,0,1 мкМ -блокада на -20-400,0001 мкМ - нет потенциации,0,001 мкМ - потенциация на 10-15 ,0,01 мкМ - потенциация на на 20-30 ,3 0,1 мкМ - потенциация на 20-50 ,1 мкМ - нет потенциации,10 мкМ - блокада на 20-500,001 мкМ - нет потенциации,0,001 мкМ - потенциация на 10-15 ,0,01 мкМ - потенциация на 20-30 ,4 0,1 мкМ - потенциация на 20-50 ,1 мкМ - нет потенциации,10 мкМ - блокада на 20-50 Мемантин 0-15 потенциации при 30 мкМ 13 16991 1 2013.04.30 Как видно из представленной табл. 1, соединения общей формулы 1 обладают свойствами потенцировать токи, вызываемые активацией АМРА-рецепторов Соединения превосходят по активности стандартное вещество Мемантин в 300003000000 раз по тесту потенцирования АМРА-ответов. При этом они не оказывают заметного нейротоксического действия (50 составляет от 90 до 900 мг/кг в интервале активных исследуемых доз, что делает их ценными для применения в медицине, особенно при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Проведение эксперимента по определению острой токсичности. Острую токсичность веществ определяли на белых беспородных мышах-самцах массой 22-26 г. Вещества вводили внутрибрюшинно в виде раствора или суспензии в 1 растворе крахмала. Срок наблюдения составлял 14 суток. Токсичность в виде 50 рассчитывали по методу Литчфилда и Вилкоксона.,, . . . ., 1949, . 96, . 99-114. Примеры токсичности заявляемых соединений приведены в табл. 2. Таблица 2 Острая токсичность некоторых соединений формулы 1 Номера соединений 50, мг/кг 1 350 2 140 3 90 4 900 Мемантин 1000 В результате проведенных испытаний установлено, что 50 исследованных соединений составляет от 90 до 900 мг/кг. В соответствии с классификацией токсичности химических веществ эти соединения относятся к умеренно и малотоксичным веществам. Хотя острая токсичность данных соединений несколько превосходит значение острой токсичности Мемантина, сравнение параметров терапевтического индекса, определяемого как отношение 50/50 Плутицкий Д.Н. и др. Хим. Фарм. Ж. - 1986. -10. - С. 1209-1231,показывает, что большинство из исследованных соединений имеет существенное преимущество перед Мемантином. Как это обычно принято в медицине, соединения формулы 1, согласно настоящему изобретению рекомендуется применять в виде композиций, составляющих соответственно следующий аспект изобретения. Фармацевтическая композиция, согласно изобретению, приготавливается с помощью общепринятых в данной области техники приемов и включает фармакологически эффективное количество активного агента, представляющего соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль (называемые далее активное соединение), составляющее обычно от 5 до 30 вес. , в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармацевтические композиции могут быть представлены различными жидкими или твердыми формами. Примеры твердых лекарственных форм включают, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примеры жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения включают растворы, эмульсии, суспензии и др. Композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем. Композиции, согласно изобретению, в форме таблеток содержат от 5 до 30 активного соединения и наполнитель(и) или носитель(и). В качестве таковых для таблеток приме 14 16991 1 2013.04.30 няются а) разбавители свекловичный сахар, лактоза, глюкоза, натрия хлорид, сорбит, маннит, гликоль, фосфат кальция двузамещенный б) связующие вещества магниевый силикат алюминия,крахмальная паста,желатин,трагакант,метилцеллюлоза,карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон в) разрыхлители декстроза, агар, альгиновая кислота или ее соли, крахмал, твин. Пример 1. 100 мг таблетки, содержащие по 0,1 мг соединения 2 соединение 2 0,1 мг лактоза 54,90 мг альгиновая кислота 20,0 мг лимонная кислота 5,0 мг трагакант 20,0 мг. Таблетка может быть сформирована посредством прессовки или формовки активного ингредиента с одним или более дополнительными ингредиентами. Получение прессованных таблеток осуществляется на специальной установке. Активный ингредиент в свободной форме, такой как порошок или гранулы, в количестве 10 г(количество вещества, необходимое для получения 10000 таблеток) перемешивается со связующим веществом - трагакантом (200 г), смешивается с разбавителем - лактозой (590 г),в смесь добавляется разрыхляющее вещество - альгиновая кислота (200 г) и отдушка - лимонная кислота (50 г). Для желатиновых капсул используются дополнительно красители и стабилизаторы. В качестве красителей используются тетразин, индиго в качестве стабилизаторов могут быть представлены натрия метабисульфит, натрия бензоат. Предлагаемые желатиновые капсулы содержат от 1 до 20 активного ингредиента. Пример 2. 500 мг капсулы, содержащие по 0,5 мг соединения 2 соединение 2 0,5 мг глицерин 100,0 мг сахарный сироп 339,5 мг мятное масло 40,0 мг натрия бензоат 10,0 мг аскорбиновая кислота 5,0 мг тетразин 5,0 мг. 5 г активного вещества (соединения 2) (количество, необходимое для приготовления 10000 капсул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с глицерином (1000 г) и сахарным сиропом (3490 мг). После перемешивания в смесь добавляют мятное масло (400 г),бензоат натрия (100 г), аскорбиновую кислоту (50 г) и тетразин (50 г). Желатиновые капсулы приготовляют капельным методом. Этот метод позволяет осуществлять одновременное капельное дозирование раствора лекарственного вещества и нагретой желатиновой массы(900 г желатина) в охлажденное вазелиновое масло. В результате образуются бесшовные шарообразные желатиновые капсулы, заполненные лекарственной смесью, полностью готовые к употреблению, содержащие 50 мг активного вещества. Инъекционные формы композиции предпочтительно представляют собой изотонические растворы или суспензии. Вышеуказанные формы могут стерилизоваться и содержать добавки, такие как консерванты натрия метабисульфит, бензойная кислота, натрия бензоат, смесь метилпарабена и пропилпарабена стабилизаторы абрикосовая и аравийская камедь, декстрин, крахмальный клейстер, метилцеллюлоза, твин соли, регулирующие осмотическое давление (хлорид натрия), или буферы. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Пример 3. 2 мл ампулы, содержащие по 1 мг соединения 1 15 16991 1 2013.04.30 соединение 1 1,0 мг натрия хлорид 0,9 раствор 1,6 мл бензойная кислота 10,0 мг метилцеллюлоза 10,0 мг мятное масло 0,4 мл. Для приготовления инъекционных форм активное соединение 1 (1 г количество, необходимое для изготовления 1000 ампул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с мятным маслом (400 мл), затем добавляют метилцеллюлозу (10 г), смешивают с 0,9 раствором хлорида натрия (1600 мл) и добавляют бензойную кислоту (10 г). Полученный раствор фасуют в ампулы по 2 мл и стерилизуют паром в течение 30 мин. Следующий аспект изобретения составляет способ воздействия на АМРА-рецепторы введением эффективного количества соединения общей формулы 1. Назначаемая для приема доза активного компонента (соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых солей) варьируется в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, вес пациента, симптомы и тяжесть заболевания, конкретно назначаемое соединение, способ приема, форма препарата, в виде которой назначается активное соединение. Обычно общая назначаемая доза составляет от 0,1 до 20 мг в день. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например, для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 0,1 до 20 мг в день,предпочтительно от 0,1 до 10 мг. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз составляет от 0,5 до 20 мг в день, предпочтительно от 0,5 до 10 мг, а при внутривенных инъекциях - от 0,05 до 5,0 мг в день, предпочтительно от 0,05 до 2,5 мг. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 16