Соединения-агонисты рецептора СВ2 и фармацевтические композиции на их основе

117 имеет значения, указанные для 115 или 117 И 119 вместе образуют группу У-СНг,связанную с индольным циклом в положении 7 через группу У118 представляет собой фенил, замещенный 1-4 заместителями, выбранными из галогена, С 1-С 4-алкила и С 1-С 4-алкокси или полицикл, выбранный из группы, включающей нафт-1-ил, нафт-2-ил, 1,23,4-тетрагидронафт-1-ил, 1,23,4-тетрагидронафт-5-ил, антрил,бензофурил бензотиен-2-ил, бензотиен-З-ил, 2-, 3-, 4- и З-хинолил, причем указанный полицикл незамещен или замещен 1-2 заместителями, выбранными из С 1-С 4-алкила, С 1-С 4 алкокси, Сд-С 4-алкилтио, галогена, циано, гидроксила, трифторметила и имидазол-1-ила1110 И 11 вместе образуют групп -СН 2-О-СН 2-С 1112113 или -(СН 2)р-С 1112113, в которой атом углерода, замеЩеннЬ 1 й 1112 и 11 , связан с атомом азота1112 И 1113 представляют собой атом водорода или Сд-Сд-алкил2 представляет собой метил или галогенУ представляет собой метиленовую группу или атом кислорода, при условии, что в соединении формулы 1 один из заместителей 11, 113 или 114 представляет собой группу-СО 118, и при этом если 11 представляет собой группу -СО 118, то 113 означает группу -СН 2 СН 111111611 или-(СН 2)21111611, а 114 имеет значения, указанные Для 115 если 113 представляет собой группу -СО 118,то 1 означает группу юнюнкюнкбк , -снксн 2 ыкк ц -(сн 2)21 х 1 кк или -(СН 2)2, 114 имеет значения, указанные для 115, И, по меньшей мере, один из 114, 115 и 117 является водородом если 114 п едставляет собой группу СО 118, то 11 означает группур равно 2 или 3 или их фармацевтически приемлемые соли.3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве селективного агониста она содержит соединение формулы 1 или 1, где 112 и 112 представляют собой атом водорода или метильную группу.4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве селективного агониста она содержит соединение формулы 1 или 1, где 118 представляет собой нафт-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 4 атомом фтора, хлора или брома, метильной, циано, метоксигруппой или имидазол-1-илом, нафт-2-ил, бензофур-4 ил или бензофур-7-ил.5. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве селективного агониста она содержит соединение формулы 1 или Г, где 115 и 115 представляют собой атом водорода.6. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве селективного агониста она содержит соединение формулы 1 или Г, где -111111 представляет собой морфолин 4-ил.7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что в качестве селективного агониста она содержит соединение формулы 1, где 112 представляет собой атом водорода или метильную группу118 представляет собой нафт-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 4 атомом фтора, хлора или брома, метильной, циано-, метоксигруппой или имидазол-1-илом,нафт-2-ил, бензофур-4-ил или бензофур-7-ил115 представляет собой атом водорода8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что в качестве селективного агониста она содержит соединение формулы Г, где 112 представляет собой атом водорода или метильную группуК 8 представляет собой нафт-Ъил, незамещенный или замещенный в положении 4 ато мом фтора, хлора или брома, метильной, циано- метоксигруппой или имидазол-1-илом,нафт-2-ил, бензофур-4 ил или бензофур-7-илК 5 представляет собой атом водорода9. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве селективного агониста она содержит соединение, выбранное из группы, включающей1-н-пентил-2-метил 3-(4-бром-1-нафтилкарбонил)-7-метоксииндол и их фармацевтически приемлемые соли.10. Соединения общей формулы 11,2где 11 представляет собой группу -(СН 2)2К представляет собой атом водородаК 5 представляет собой атом водородаКв представляет собой нафт-1-ил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена2 представляет собой метил или атом галогена ип равно 2, 3, 4 или 5 или их фармацевтически приемлемые соли.13. Фармацевтическая композиция иммуномодулирующего действия, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 10-12 и фармацевтически приемлемый носитель.Настоящее изобретение относится к применению селективно действующих соединений-агонистов человеческого рецептора СВ для получения лекарственных иммуномодуляторов. Объектом изобретения являются также новые соединенияагонисты человеческого рецептора СВ и фармацевтическая композиция на их ОСНОВС.Известно, что А 9-ТНС является основнвпи активным компонентом,экстрагируемым из СаппаЫз зайуа (Типег, 1985 111 Магйцапа 1984 Е 1 Нагуеу, ВУ,К. Ргезз ОхГогб).Многочисленные публикации описывают не только психотропные эффекты каннабиноидов, но и влияние последних на иммунную функцию (Но 1115 ег 1.Е.,1. Рзусноас Вшдз, 2 А (1992), 159-164). Большинство исследований йп что обнаружило иммуносупрессорные эффекты каннабиноидов ингибирование пролиферативных реакций лимфоцитов Т и В, индуцированных митогенами (Ьцо УЛ. е а 1., 1 п.1. 1 гппшпор 11 агтасо 1. (1992) 14, 49-56 Зснхуапи, Н. е а 1., 1. Ыеигойтшппоъ (1994) 55, 107-115), ингибирование активности цитотоксических клеток Т (К 1 е 1 п е.а 1., 1. Тох 1 со 1.Еп/1 гоп Неа 111 (1991) 32, 465-477), ингибирование микробиоцидной активности макрофагов и синтеза ТМРо (Агата, 8. е а 1., ЫГе Зсй.(1991), 49, 473-479 Рйзнег-Зюпвег е а. 1. , Р 11 агт. Ехр, Тпег. (1993) 267, 1558-1565),ингибирование цитолитической активности гранулолимфоцитов (Кизпег е а 1. Се 11 11111111111. (1994) 154, 99-108). В некоторых исследованиях наблюдали эффект амплификации увеличение биологической активности интерлейкина-1 под воздействием выделенных из мьппей макрофагов или дифференцированных клеточных макрофагоцитарных линий, обусловленное возросшим уровнем ТМРаОписанные эффекты каннабиноидов обусловлены их взаимодействием с высокоафинными специфическими рецепторами, присутствующими как на центральном уровне (Веуапе е а 1., Мо 1 еси 1 аг Р 11 агтасо 1 о 3 у (1988, 34, 605-613), так и на периферическом (Ыуе е а 1., Т 11 е 1 оигпа 1 о 1 Р 11 аппасо 1 о 3 у апб Ехрег 1 тепа 1 Тпегарешйсз (1985), 234, 7 84-791 Кашйпзкй е а 1., Мо 1 еси 1 аг РЬаппасо 1 о 3 у (1992), 42,736-742 Мишо е а 1., Машге (1993), 365, 61-65) .Центральные эффекты обусловлены каннабиноидньпии рецепторами первого типа (СВ 1), присутствующими в мозге. С другой стороны, Мише с сотр.(Ыашге (1993) 365, 61-65) клонировали второй тип каннабиноидных рецепторов,спаренных с протеином С, получивших наименование СВ 2, присутствующих только на периферии, преимущественно на клетках иммунного происхождения. Присутствие каннабиноидных рецепторов СВ на лимфоцитных клетках может объяснить эффект иммуномодуляции вызываемой агонистами вышеупомянутых каннабиноидных рецепторов.Известные до настоящего времени агонисты рецепторов каннабиноидов представляют собой смешанные агонисты, т.е. действующие как на центральные рецепторы (СВ 1), так и на периферические (СВ 2). Из указанного следует, что при лечении иммунной системы известными агонистами рецепторов каннабиноидов всегда имеет место заметный побочный эффект, а именно психотропный эффект.Следующие патенты описывают соединения-агонисты неселективного действия ЕР О 570 920, 12709442466, описывающий анандамид 118 4 371 720,описывающий агонист СР 55940. 9Кроме того, рецептор СВ 2 известен с 1993 г., однако многочисленные патенты, относящиеся к каннабиноидным соединениям, не приводят каких-либо сведений об их селективности. Среди последних можно указать патенты 05 5 081122, 115 5 292 736, 118 5 013 837, ЕР 0 444 451, описывающие соединения индольной или инденовой структуры.Другие производные индола, проявляющие активность каннабиноидного типа, описаны в статье ЪЧ/нийпап с сотр. (Вйоггмеб. С 11 еш. Ьеп. (1994) 4, 563).В настоящее время установлено, что специфические агонисты человеческого рецептора СВ 2, имеющие повышенное сродство к указанному рецептору, являются сильными иммуномодуляторами, которые могут быть использованы без риска проявления указанного выше побочного эффекта.В настоящем описании термином повышенное сродство к человеческому рецептору СВ 2 обозначают сродство, характеризуемое константой сродства,меньшей или равной 10 нМ, а термином специфические - обозначают соединения,константа сродства которых к рецептору СВ 2 имеет величину, по меньшей мере в 30 раз ниже соответствующей константы для рецептора СВ, и для которых константа сродства к рецептору СВ. равна или выше 100 нМ, Кроме того, специфичностьСОСДИНСНИЙ СОГЛЗСНО ИЗОбРСТСНИЮ ПрОЯВПЯСТСЯ также ПО ОТНОШСНИЮ К ДруГИМрецепторам так, СОСДИНСНИЯ СОГЛЗСНО ИЗОбрСТСНИЮ ИМСЮТ КОНСТЗНТУ ингибирования