Способ селективного получения 3/2 гидрата 7-[7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, безводная 7-[7-(s)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R,2S)

61 31/4709, 61 31/04 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 3/2 ГИДРАТА 7-7 АМИНО 5-АЗАСПИРО 2,4 ГЕПТАН-5-ИЛ-8-ХЛОР-6-ФТОР-1-(1,2)-2 ФТОРЦИКЛОПРОПИЛ-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-3 КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, БЕЗВОДНАЯ 7-7 АМИНО-5 АЗАСПИРО 2,4 ГЕПТАН-5-ИЛ-8-ХЛОР-6-ФТОР-1-(1,2)-2 ФТОРЦИКЛОПРОПИЛ-4-ОКСО-1, 4-ДИГИДРОХИНОЛИН-3 КАРБОНОВАЯ КИСЛОТА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ(71) Заявитель Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.(72) Авторы Иуити КИМУРА Кацухиро КАВАКАМИ Норимаса МИКАТА Кейдзи УТИЯМА Тазуо УЕМУРА Юзуке ЮКИМОТО(73) Патентообладатель Дайити Фармасьютикал Ко,Лтд.(57) 1. Способ селективного получения 3/2 гидрата 7-7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор 1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, включающий обработку 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в водном растворителе, минимальное содержание воды в котором составляет, по крайней мере, 40 при 25 С и, по крайней мере, 90 при 60 С. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный водный растворитель является этанолом, содержащим водный аммиак. Фиг. 1 3. Способ селективного получения 3/2 гидрата 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6 фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, включающий перекристаллизацию 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопро 4306 1 пил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты из водного растворителя, содержание воды в котором составляет 50-100 , предпочтительно 50-75 . 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанный водный растворитель является этанолом, содержащим водный аммиак. 5. Безводная 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, включающая активный агент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что включает в качестве активного агента безводную 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту в эффективном количестве. 7. Безводная 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота по п. 5, имеющая антимикробную активность. Изобретение относится к кристаллам, содержащим кристаллизационную воду (далее упоминаемым как гидратная форма или просто гидрат), и к кристаллам без кристаллизационной воды (далее упоминаемым как безводная форма или просто безводные), к способу селективного получения этих кристаллов и, кроме того, к фармацевтическим препаратам, содержащим такую кристаллическую форму. Производное хинолина, представленное формулой то есть 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4 оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (далее упоминаемая как соединение (, имеет высокую антимикробную активность с превосходной безопасностью (ЕР-А-О 341493 или -А-2-231475 где термин А, в том виде, как он используется, означает (не прошедшая экспертизу опубликованная заявка на патент Японии) и, как ожидается, должно быть превосходным синтетическим антимикробным агентом. Обнаружено, что соединениеможет существовать в форме нескольких видов гидратных форм, иных чем 1/4 (0,25) гидрат, таких как 1/2 (0,5) гидрат (т.е. полугидрат), 1 гидрат (т.е. моногидрат) и 3/2 (1,5) гидрат (т.е. сесквигидрат). Обнаружено также, что в дополнение к этим гидратам существует также безводная форма. Гидратная форма соединениявключает различные типы кристаллов, имеющих различное число молекул кристаллизационной воды. В зависимости от условий кристаллизации или перекристаллизации в целевых кристаллах образуются различные типы гидратов, и такие кристаллы являются непригодными в качестве основного материала для твердых фармацевтических препаратов. В результате широких исследований авторы данного изобретения обнаружили, что возможно селективное получение кристаллов, как гидратов, так и безводных, соединенияпутем контроля условий кристаллизации или перекристаллизации. Данное изобретение полностью основывается на этом обнаруженном факте. Соответственно данное изобретение относится к способу селективного получения 3/2 гидрата соединения, который включает обработку 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2 фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в водном растворителе или в воде или перекристаллизацию соединенияиз водного растворителя или воды. Данное изобретение относится к способу селективного получения 3/2 гидрата соединения , который включает обработку 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в водном растворе или в воде. Данное изобретение относится к способу селективного получения 3/2 гидрата соединения , который включает перекристаллизацию 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты из водного растворителя или воды. Данное изобретение относится также к указанным выше способам, где водным растворителем является водный раствор этанола, содержащий аммиак. Данное изобретение относится также к 3/2 гидрату 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6 фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. 2 4306 1 Данное изобретение относится также к безводной 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6 фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Данное изобретение относится также к кристаллическому 3/2 гидрату 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты, который, в основном, имеет следующие характеристики дифракции рентгеновских лучей. Значение(постоянные решетки) - Относительная интенсивность(А) 11,47 - Слабая 10,49 - Сильная 9,69 - Слабая 7,12 - Исключительно слабая 6,87 - Сильная 6,23 - Сильная 5,68 - Слабая 5,25 - Сильная 4,90 - Исключительно сильная 4,71 - Исключительно слабая 4,61 - Слабая 4,25 - Слабая 4,15 - Исключительно слабая 4,01 - Сильная 3,85 - Исключительно слабая 3,74 - Исключительно слабая 3,69 - Слабая 3,58 - Слабая 3,50 - Слабая 3,46 - Слабая 3,39 - Слабая 3,34 - Слабая 3,29 - Слабая 3,17 - Слабая. Данное изобретение относится далее к фармацевтическим композициям, содержащим моногидрат или безводное соединение, указанное выше. Данное изобретение относится к антибактериальному агенту, содержащему в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество 3/2 гидрата 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8 хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Данное изобретение также относится к антибактериальному агенту, содержащему в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество 3/2 гидрата 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5 ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, который имеет следующие характеристики дифракции рентгеновских лучей. Значение(постоянные решетки) - Относительная интенсивность 4306 1 3,74 - Исключительно слабая 3,69 - Слабая 3,58 - Слабая 3,50 - Слабая 3,46 - Слабая 3,39 - Слабая 3,34 - Слабая 3,29 - Слабая 3,17 - Слабая. Данное изобретение относится также к способу лечения бактериальных инфекций, который состоит во введении терапевтически эффективного количества 3/2 гидрата 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил 8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, который имеет следующие характеристики рентгеновских лучей. Значение(постоянные решетки) - Относительная интенсивность(А) 11,47 - Слабая 10,49 - Сильная 9,69 - Слабая 7,12 - Исключительно слабая 6,87 - Сильная 6,23 - Сильная 5,68 - Слабая 5,25 - Сильная 4,90 - Исключительно сильная 4,71 - Исключительно слабая 4,61 - Слабая 4,25 - Слабая 4,15 - Исключительно слабая 4,01 - Сильная 3,85 - Исключительно слабая 3,80 - Исключительно слабая 3,74 - Исключительно слабая 3,69 - Слабая 3,58 - Слабая 3,50 - Слабая 3,46 - Слабая 3,39 - Слабая 3,34 - Слабая 3,29 - Слабая 3,17 - Слабая. Фиг. 1 представляет пример спектра дифракции рентгеновских лучей 3/2 гидрата соединенияфиг. 2 - пример спектра дифракции рентгеновских лучей 1/2 гидрата соединенияфиг. 3 - пример спектра дифракции рентгеновских лучей безводного соединенияфиг. 4 представляет пример спектра дифракции рентгеновских лучей моногидрата соединения . Прежде всего авторы изучили кристаллы соединенияи, как результат, обнаружили, что они существуют как в безводной, так и гидратных формах, включая 1/2 гидраты, 1 гидраты и 3/2 гидраты в дополнение к 1/4 гидрату. С точки зрения промышленного производства кристаллов 3/2 гидрат является предпочтительным как из-за физико-химической стабильности, так и из-за выхода продукта и легкости подбора условий производства при производстве основного материала для фармацевтических применений. С другой стороны, безводная форма подходит из-за скорости растворения сама по себе и в таблетках. Каждый из гидратов и безводная форма соединенияданного изобретения дает структуру спектра, показанную на фиг. 1-4, и имеет достаточно характерную структуру спектра дифракции рентгеновских лучей порошков, представленную в последующих примерах. Термин достаточно характерная означает, что структура спектра каждого из кристаллов не ограничивается той, которая представлена на прилагаемых фиг. 1-4 и таблицах, но включает ошибки в определении постоянной решетки (значения ) и интенсивности,обычно приемлемые в этой области. Обнаружено, что может образоваться более чем один кристаллический гидрат при различных условиях получения гидрата, в частности 1/2 гидрат получается как загрязнение при получении 3/2 гидрата. Такая смесь гидратов является непригодной в качестве основного материала для фармацевтических препаратов. 4 4306 1 Таким образом, авторы изучили способ селективного получения кристаллов соединения , содержащих исключительно единственный гидрат или единственную безводную форму. Авторы исследовали стабильность кристаллов соединенияв водном растворителе или в воде следующим образом. Эквивалентные количества 1/2 гидрата и 3/2 гидрата смешивают и добавляют к смеси водный растворитель. Смесь перемешивают при различных температурах и после заданного периода времени анализируют пропорцию гидратов в общем количестве кристаллов. Во время перемешивания смесь находится в суспендированном состоянии, а именно в состоянии мутной взвеси. В качестве водного растворителя используют водный раствор этанола, имеющий содержание воды (определяемое ниже) между 0 и 100 . Обнаружено также, что водный раствор этанола, содержащий, кроме того, от 1 до 28 водного раствора аммиака, повышает растворимость кристаллов и ускоряет превращения одной формы гидрата в другую. Растворитель используют в количестве от 15 до 30 мл на 1 г кристаллов. Содержание воды в используемом растворителе выражают в терминах объемного отношения до смешивания. Например, водный раствор этанола, имеющий содержание воды 60 , означает смесь этанола и воды с объемным соотношением 46 и водный раствор этанола, имеющий содержание воды 60 , содержащий 1 водного раствора аммиака, является смесью, содержащий этанол, воду и 28 водный раствор аммиака в объемном отношении 40591. Перемешивание продолжают в течение 3 дней при температуре 25 и 45 . Период времени в 3 дня не является обязательным для превращения кристаллов, и доказано, что превращение завершается в течение примерно одного дня. Результаты этих экспериментов показывают, что виды кристаллов, существующих в смеси, могут изменяться в зависимости от температуры, содержания воды в растворителе и от времени. Более подробно,14-часовая обработка при температуре кипения растворителя дает только безводную форму при содержании воды 5 или менее, только 1/2 гидрат при содержании воды 50 и смесь 1/2 гидрата 3/2 гидрата при содержании воды 75 или более 3-дневная обработка при 45 дает только 3/2 гидрат при содержании воды 50 или более, и смесь 1/2 гидрата и 3/2 гидрата при содержании воды 45 или менее и 3-дневная обработка при 25 дает только 3/2 гидрат при содержании воды 40 или более и смесь 1/2 гидрата и 3/2 гидрата при содержании воды в 25 или менее. Эти результаты показывают, что 3/2 гидрат может быть получен в виде единственного вещества путем обработки в растворителе, имеющем содержание воды 50 или более, когда температура составляет 45 ,или в растворителе, имеющем содержание воды 40 или более, когда температура составляет 25 . Термин обработка, как он здесь используется, означает непрерывное перемешивание смеси кристаллов и растворителя в виде мутной взвеси при указанной выше температуре в течение указанного выше периода. Взвесь кристаллов может быть получена либо путем только одного растворения кристаллов с последующей кристаллизацией, либо простым смешиванием кристаллов и растворителя. Растворитель, который может быть использован в данном изобретении, не является специально ограниченным до тех пор, пока кристаллы могут растворяться в растворителе и растворитель является смешиваемым с водой. Иллюстративные примеры растворителя включают низкоатомные спирты, такие как метанол,этанол и пропанол, и ацетон, среди которых этанол является предпочтительным. В дополнение, вода сама по себе может быть использована в качестве растворителя. Авторы обнаружили также, что кристаллы, состоящие только из 3/2 гидрата, могут быть селективно получены путем перекристаллизации, которая служит в качестве условий при начале кристаллизации в описанных выше условиях, которые дают возможность только 3/2 гидрату существовать в виде взвеси. Термин при начале кристаллизации используют здесь для обозначения точки, до которой вся предварительная обработка перед образованием кристаллов, например растворение исходных кристаллов в растворителе и, если желательно, воздействие на раствор путем обработки активированным углем, концентрирование и тому подобное, является законченной. Авторы также достигли цели в установлении способа получения 1/2 гидрата, безводной формы или 1 гидрата в виде монокристаллов путем перекристаллизации или обработки растворителя подобным способом. Например, 1 гидрат соединенияможет быть получен путем обработки при примерно 25 в водном растворе метанола, имеющего содержание воды 1 или менее, и безводная форма может быть получена путем обработки в этаноле, содержащем 15(вес/вес) аммиака. Следующие методики являются примерами селективного получения гидратов и безводной формы соединения . А) Способ получения безводной формы. Смесь неочищенных кристаллов соединения , которые могут быть получены по способу патента ЕР-А 0341493, и водный раствор этанола или водный раствор метанола нагревают с обратным холодильником при перемешивании в состоянии мутной взвеси в течение от 0,5 до 8 часов. Содержание воды в водном растворе метанола или этанола составляет менее чем 5(объем/объем). Количество растворителя находится в 5 4306 1 отношении от 10 до 30 мл на 1 г исходного соединения . Увеличение содержания воды в растворителе вызывает тенденцию к уменьшению времени завершения обработки. Когда используют безводный этанол в качестве растворителя, превращение завершается при 70 и за 8 ч. Безводная форма может быть получена с помощью способа перекристаллизации. Одной из наилучших методик является представленная в примере 3, изложенном ниже. В этой методике водный растворитель, содержащий менее чем 5(объем/объем) воды, может быть использован в качестве растворителя. Б) Способ получения 1,2 гидрата. Смесь исходных кристаллов соединенияи водный раствор этанола, имеющий содержание воды 50 ,нагревают с обратным холодильником при перемешивании в состоянии мутной взвеси в течение от 1 до 20 ч. Количество растворителя берется в соотношении от 10 до 30 мл на 1 г исходного соединения . Известно, что когда используют растворитель, содержащий аммиак, скорость образования 1/2 гидрата увеличивается. 1/2 Гидрат может быть получен с помощью способа перекристаллизации. Одной из наилучших методик является представленная в примере 2, изложенном ниже. С) Способ получения 1 гидрата. Одной из наилучших методик для селективного получения 1 гидрата является представленная в примере 4, изложенном ниже. Д) Способ получения 3/2 гидрата. 3/2 Гидрат получают из смеси в виде мутной взвеси, перемешиваемой при условиях, изложенных ранее,при которых образуется преимущественно 3/2 гидрат. Условия, в которых преимущественно образуется 3/2 гидрат, определяются в основном содержанием воды в растворителе и температурой, и указанная зависимость представлена таким образом. Преимущественная область взвеси 3/2 гидрата. Температура,- Содержание воды 45 - Более чем 5050 - Более чем 6055 - Более чем 7060 - Более чем 90 . Количество растворителя находится в отношении от 10 до 30 мл на 1 г исходного соединения . 3/2 Гидрат может быть получен с помощью способа перекристаллизации. Преимущественная методика представлена в примерах 1 и 5, изложенных ниже. Обычно для способа перекристаллизации является предпочтительным использование растворителя, содержащего аммиак, поскольку требуемое количество растворителя может быть уменьшено. Количество растворителя находится в отношении от 5 до 50 мл на 1 г исходного соединенияи предпочтительно от 10 до 20 мл. Содержание воды находится в пределах от 50 до 100 и предпочтительно от 50 до 75 . Если содержание аммиака возрастает, количество используемого растворителя может быть уменьшено. Количество аммиака находится в отношении от 0,5 до 2,0 г, предпочтительно от 0,7 до 1,0 г на 1 г исходного соединения . Растворитель, содержащий аммиак, может быть получен путем добавления аммиачной воды или введения газообразного аммиака в растворитель. Когда используют аммиачную воду, необходимо рассчитывать ее ингредиенты для получения растворителя с заданным содержанием воды. Температура для кристаллизации может быть определена, как указано выше. Кристаллы данного изобретения могут быть включены в антимикробные препараты в соответствующей твердой лекарственной форме с помощью обычных способов приготовления. Твердые лекарственные формы для перорального приема включают таблетки, порошки, гранулы и капсулы. При приготовлении твердых форм активный ингредиент может быть смешан с соответственно подобранными фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как вкусовые и цветовые наполнители, связующие, увлажняющие агенты и смазывающие вещества. Кристаллы изобретения могут быть включены в препараты для животных, такие как порошки, мелкие гранулы и растворимые порошки, с помощью широко используемых способов приготовления. Данное изобретение ниже будет иллюстрировано более подробно с помощью примеров, но не ограничено ими. Данные спектров дифракции рентгеновских лучей, представленные в примерах, определяются при следующих условиях с использованием установкипроизводства -. Мишень - Си-Ка. Фильтр - . Напряжение - 40 кВ. Ток - 20 мА. Пример 1. 3/2 Гидрат 7-(7 амино-6-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4 оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. 6 4306 1 Исходные кристаллы 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к смеси 5500 мл водного раствора этанола, имеющего содержание воды 75 , и 45 мл 28 аммиачной воды, и смесь перемешивают на водяной бане при 45 в течение 30 мин. После растворения кристаллов добавляют 7,5 г активированного угля с последующей фильтрацией. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при температуре снаружи 45 для удаления примерно 3000 мл растворителя путем выпаривания. Концентрат охлаждают до комнатной температуры и собирают путем фильтрации выпавшие в осадок кристаллы и сушат при 40 при пониженном давлении, получая 143 г целевого соединения. Температура плавления 225(разложение). Порошковая рентгеновская дифрактометрия (характерные пики) Значение(постоянные решетки) - Относительная интенсивность(А) 11,47 - Слабая 10,49 - Сильная 9,69 - Слабая 7,12 - Исключительно слабая 6,87 - Сильная 6,23 - Сильная 5,68 - Слабая 5,25 - Сильная 4,90 - Исключительно сильная 4,71 - Исключительно слабая 4,61 - Слабая 4,25 - Слабая 4,15 - Исключительно слабая 4,01 - Сильная 3,85 - Исключительно слабая 3,80 - Исключительно слабая 3,74 - Исключительно слабая 3,69 - Слабая 3,58 - Слабая 3,50 - Слабая 3,46 - Слабая 3,39 - Слабая 3,34 - Слабая 3,29 - Слабая 3,17 - Слабая. ИК(КВ) см-1 3450, 3000, 2880, 1620. Элементный анализ для С 19 Н 18233 3/2 Н 2 О Вычислено,С 52,24 Н 4,859,62 Обнаружено,52,07 Н 4,689,47. Содержание воды (способ) Вычислено,6,18 Обнаружено,6,5. Пример 2. 3/2 Гидрат 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4 оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Исходные кристаллы 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к смеси 160 мл водного раствора этанола, имеющего содержание воды 50 , и 6 мл 28 аммиачной воды, и смесь перемешивают при 60 в течение 30 мин. После растворения кристаллов добавляют к раствору 0,2 г активированного угля с последующей фильтрацией. Фильтрат концентрируют при атмосферном давлении для удаления примерно 80 мл растворителя. Концентрат охлаждают до комнатной температуры, собирают путем фильтрации выпавшие в осадок кристаллы и сушат при 40 при пониженном давлении, получая 3,6 г целевого соединения. Температура плавления 195(разложение). Порошковая рентгеновская дифрактометрия (характерные пики) Значение(постоянные решетки) - Относительная интенсивность 4306 1 9,19 - Слабая 8,42 - Слабая 8,80 - Исключительно сильная 7,60 - Слабая 6,82 - Исключительно слабая 6,15 - Слабая 5,55 - Слабая 5,40 - Слабая 4,60 - Слабая 4,23 - Слабая. ИКсм-1 3420, 3000, 2860, 1620. Элементный анализ для С 19 Н 18233 1/2 Н 2 О Вычислено,С 54,49 Н 4,5710,03 Обнаружено,54,59 Н 4,299,88. Содержание воды (способ) Вычислено,2,15 Обнаружено,2,1. Пример 3. Безводная 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота. Исходные кристаллы 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к 360 ил 15 раствора аммиака в этаноле (по весу этанола получают путем продувки газообразного аммиака через абсолютный этиловый спирт), и смесь перемешивают в течение 30 мин. После растворения кристаллов к раствору добавляют 0,2 г активированного угля с последующим фильтрованием. Фильтрат концентрируют при атмосферном давлении,удаляя примерно 260 мл растворителя. Концентрат охлаждают до комнатной температуры и собирают выпавшие в осадок кристаллы путем фильтрования и сушат при 40 при пониженном давлении, получая 3,5 г целевого соединения. Температура плавления 231(разложение). Порошковая рентгеновская дифрактометрия (характерные пики) Значение(постоянные решетки) - Относительная интенсивность(А) 11,35 - Слабая 10,72 - Сильная 9,07 - Исключительно сильная 6,94 - Исключительно слабая 5,63 - Исключительно сильная 5,42 - Сильная 4,99 - Слабая 4,54 - Сильная 4,45 - Слабая 4,32 - Сильная 3,83 - Сильная 3,70 - Исключительно слабая 3,56 - Сильная 3,47 - Слабая 3,42 - Исключительно слабая 3,35 - Слабая 3,19 - Сильная. ИК(КВ) см-1 3430, 2950, 2800, 1630, 1610. Элементный анализ для С 19 Н 18233 Вычислено, С 55,69 Н 4,4310,25 Обнаружено, С 55,78 Н 4,2310,26. Содержание воды (способ) Вычислено,0 Обнаружено,0,2. Пример 4. Моногидрат 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. 8 4306 1 Исходные кристаллы 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к 150 мл водного раствора метанола,имеющего содержание воды 1 или менее, для образования мутной взвеси. Взвесь перемешивают при 25 в течение 3 дней. Кристаллы собирают путем фильтрования и сушат при комнатной температуре при пониженном давлении до тех пор, пока не подтвердится, что вес стал постоянным, получая 4,5 г целевого соединения. Порошковая рентгеновская дифрактометрия (характерные пики) Значение(постоянные решетки) - Относительная интенсивность(А) 13,22 - Сильная 7,74 - Исключительно сильная 6,94 - Исключительно слабая 6,68 - Слабая 5,77 - Слабая 5,60 - Сильная 5,16 - Исключительная слабая 4,71 - Средняя 4,09 - Сильная 3,91 - Слабая 3,72 - Слабая 3,60 - Сильная. ИК(КВ) см-1 3620, 3410, 3080, 2870, 1630, 1610, 1540. Элементный анализ для С 19 Н 18233 Н 2 О Вычислено,С 53,34 Н 4,719,82 Обнаружено,53,314,559,93. Содержание воды (способ) Вычислено,4,2 Обнаружено,4,1. Пример 5. 3/2 Гидрат 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4 оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Исходные кристаллы 7-(7 амино-5-азаспиро 2,4 гептан-5-ил-8-хлор-6-фтор-1-(1, 2)-2-фторциклопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты добавляют к смеси 45 мл этанола, 37 мл воды и 25 мл 28 аммиачной воды, и всю смесь перемешивают на бане при 45 в течение 10 мин. После растворения кристаллов удаляют около 50 мл растворителя при пониженном давлении и целевые кристаллы собирают путем фильтрования, затем сушат при 40 в вакууме, получая 7,32 г (94,8 ) целевого соединения. Пример приготовления 1. Капсула. Соединение формулы(3/2 гидрат) - 100,0 мг Пшеничный крахмал - 23,0 мг Кальцикарбоксиметилцеллюлоза - 22,5 мг Гидроксипропилцеллюлоза - 3,0 мг Стеарат магния - 1,5 мг. Итого 150,0 мг. Пример приготовления 2. Порошок для примешивания в корм. Соединение по примеру 1 (3/2 гидрат) - 1 - 10 г Пшеничный крахмал - 89,5 - 98,5 г Легкая безводная кремниевая кислота - 0,5 г. Итого 100 г. Хотя изобретение описано подробно с упоминанием конкретных примеров, для специалистов понятно,что различные изменения и модификации могут быть осуществлены без выхода за его рамки. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 10