Соль 7-([1(, 5(, 6(]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот и способ ее получения

61 31/435 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(57) 1. Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот, характеризуемая следующими основными пиками в рентгенограмме порошковой дифракции Пик 1 2 3 4 5 6 7 8 4,5 7,7 9,1 13,6 15,0 18,2 18,6 22,8 2 расстояние 19,5 11,5 9,7 6,5 5,9 4,9 4,8 3,9 2. Способ получения соединения по п. 1, включающий кипячение или нагревание до температуры 80-85 С соли 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислоты или ее моногидрата в присутствии спирта или его смеси с апротонным растворителем. Изобретение относится к новой форме безводной соли 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3 ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот, а также к способу получения указанного соединения и к фармацевтическим композициям, полезным при лечении бактериальной инфекции у млекопитающих, особенно людей. В патенте США 5 229 396 раскрывается соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот формулы имеющая противобактериальную активность. Данное изобретение относится к новой кристаллической форме безводной соли 7-(1,5,6-6-амино-3 азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3 карбоновой и метансульфоновой кислот, которая обладает ценными и неочевидными свойствами. Поскольку ангидрат является практически гидрофобно стабильным, проблемы изготовления готовых препаративных форм активного ингредиента во время операций таблетирования или капсулирования облегчаются. Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот, раскрытая в патенте США 5 229 396 и характеризуемая основными пиками в следующей рентгенограмме порошковой дифракции Пик 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 С 5,0 9,8 13,0 14,8 19,7 20,9 22,0 23,0 28,1 29,3 расстояние 17,9 9,0 6,8 6,0 4,5 4,2 4,0 3,9 3,2 3,0 является по существу гигроскопичной и может поглощать воду из атмосферы, образуя моногидрат. Моногидрат характеризуется основными пиками в следующей рентгенограмме порошковой дифракции Пик 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 20 С 4,7 9,4 12,4 13,1 13,6 14,2 17,0 17,9 18,7 21,0 22,0 24,2 24,2 26,6 27,2 расстояние 18,7 9,4 7,1 6,7 6,5 6,3 5,2 5,0 4,7 4,2 4,0 3,7 3,7 3,5 3,3 Новая кристаллическая форма. Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот (называемая здесь ангидрат) гидрофобно стабильна и характеризуется основными пиками в следующей рентгенограмме порошковой дифракции Пик 1 2 3 4 5 6 7 8 20 С 4,5 7,7 9,1 13,6 15,0 18,2 18,6 22,8 расстояние 19,5 11,5 9,7 6,5 5,9 4,9 4,8 3,9 Ангидрат можно получить путем кипячения или нагревания соли 7-(1,5,6-6-амино-3 азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот или ее производного моногидрата в органическом растворителе или смеси его с апротонным сорастворителем, таком как изопропанол, диметилсульфоксид, н-пропанол, тетрагидрофуран или н-бутанол, предпочтительно н-бутанол или тетрагидрофуран/н-бутанол, до температуры дефлегмации или до температуры примерно между 70 С и 90 С, предпочтительно около 85 С. В зависимости от температуры реакции и других условий время реакции обычно варьируют примерно от 1 до 20 часов, предпочтительно примерно от 2 до 16 часов. Образовавшуюся суспензию кристаллов охлаждают до температуры примерно между 20 С и 30 С,предпочтительно около 25 С, в течение периода времени примерно от 2 до 24 часов, предпочтительно примерно от 2 до 12 часов. Кристаллический продукт затем отфильтровывают от маточного раствора и сушат под вакуумом до тех пор, пока растворитель не будет удален. Ангидрат можно назначать для приема в качестве противобактериального средства, как описано в вышеупомянутом патенте США 5 229 396. Субъекту он может назначаться один, но обычно ангидрат вводят в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, выбранным с учетом предполагаемого способа введения и общепринятой фармацевтической практики. Например, он может назначаться для приема орально или в форме таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, или в капсулах, либо один, либо в смеси с наполнителями, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих ароматизирующее средство или красители. В случае животных его преимущественно включают в корм животного. Изобретение также предлагает фармацевтические композиции, включающие противобактериально эффективное количество ангидрата вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Ангидрат можно вводить людям для лечения бактериальных заболеваний либо оральным, либо парентеральным путями, и он может назначаться орально при уровнях доз примерно от 0,1 до 500 мг/кг/день, предпочтительно от 0,5 до 50 мг/кг/день, вводимых в виде однократной дозы или вплоть до 3 раздельных доз. При внутримышечном или внутривенном введении доза составляет около от 0,1 до 200 мг/кг/день, преимущественно от 0,5 до 50 мг/кг/день. При внутримышечном введении доза может быть однократной или вплоть до 3 раздельных доз, внутривенное введение может представлять собой продолжительное капельное внутривенное вливание. Специалистам в данной области известно, что возможны вариации в зависимости от веса и состояния субъекта, подлежащего лечению, и выбранного конкретного способа введения. 2 4228 1 Противобактериальная активность ангидрата демонстрируется испытанием порепликаторной методике, которое является стандартнымметодом испытания на противобактериальную активность,описанным В..,, 9, 307 (1959). Гидратационные свойства определяются гравитаметрически в некотором диапазоне относительных влажностей, с использованием системы 1 микробаланса для исследования сорбции влаги (3000(11 г) добавляют к смеси воды (250 мл) и тетрагидрофурана (250 мл). Полученную суспензию нагревают до температуры дефлегмации (около 66 С) и выдерживают при этой температуре в течение 20 часов, по истечении которых получается прозрачный раствор. Раствор охлаждают до 35-40 С и концентрируют при пониженном давлении до приблизительно половины его первоначального объема. Полученную суспензию кристаллов медленно охлаждают до комнатной температуры (около 20 С) и затем еще перемешивают при 10 С в течение 2 часов. Кристаллический продукт соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6 фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот отделяется фильтрацией и промывается смесью тетрагидрофурана (12,5 мл) и воды (12,5 мл). Кристаллы сушат под вакуумом при 30 - 35 С до тех пор, пока остаточное содержание воды в кристаллах не будет ниже 0,2 . Выход 21,2 г, 90 . Кристаллы соли 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4 дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот характеризуются основными пиками в следующей рентгенограмме порошковой дифракции Пик 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 С 5,0 9,8 13,0 14,8 19,7 20,9 22,0 23,0 28,1 29,3 расстояние 17,9 9,0 6,8 6,0 4,5 4,2 4,0 3,9 3,2 3,0 Кристаллы соли 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4 дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот могут поглощать воду из атмосферы и образовывать моногидрат. Моногидрат характеризуется основными пиками в следующей рентгенограмме порошковой дифракции Пик 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 20 С 4,7 9,4 12,4 13,1 13,6 14,2 17,0 17,9 18,7 21,0 22,0 24,2 24,2 26,6 27,2 расстояние 18,7 9,4 7,1 6,7 6,5 6,3 5,2 5,0 4,7 4,2 4,0 3,7 3,7 3,5 3,3 Пример 1. Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот, безводная. Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот или ее моногидрат (20 г) перемешивают с изопропанолом (220 мл). Суспензию кристаллов кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов или до тех пор, пока исследование под микроскопом не покажет, что кристаллическая форма изменилась на гексагональную форму. Суспензию кристаллов охлаждают до 20-25 С и перемешивают при этой температуре в течение около 1 часа. Кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора, промывают изопропанолом (около 50 мл) и сушат в вакууме при 40 С до тех пор, пока весь растворитель не будет удален. Выход 98 . Продукт представляет собой новую полиморфную форму соли 7-(1,5,6-6-амино-3 азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот, безводной, характеризуемую основными пиками в следующей рентгенограмме порошковой дифракции Пик 20 Срасстояние Пример 2. Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот, безводная. Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот или ее моногидрат (7 г) растворяют в диме 3 4228 1 тилсульфоксиде (ДМСО, 21 мл) при нагревании до 80-85 С до полного растворения, к раствору по каплям добавляют изопропанол (150 мл), чтобы вызвать кристаллизацию. Суспензию кристаллов выдерживают при температуре дефлегмации около 85 С в течение 2-16 часов или до тех пор, пока исследование под микроскопом не покажет, что кристаллическая форма изменилась на гексагональную форму. Полученную суспензию кристаллов охлаждают до 20-25 С. Кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора, промывают изопропанолом (около 50 мл) и сушат под вакуумом при 50 С до полного удаления всех растворителей. Выход 77 . Продукт является тем же самым, что в примере 1. Пример 3. Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот, безводная Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот или ее моногидрат (55,6 г) растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО, 159 мл) при нагревании до 80-85 С до тех пор, пока не образуется раствор. Раствор охлаждают до 20-25 С и перемешивают в течение 2 часов до образования суспензии кристаллов. К раствору при около 25 С добавляют по каплям дихлорметан (1200 мл), чтобы вызвать полную кристаллизацию. Суспензию кристаллов выдерживают при комнатной температуре на протяжении ночи или до тех пор, пока исследование под микроскопом не покажет, что кристаллическая форма изменилась на гексагональную форму. Кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора, промывают дихлорметаном(3119 мл) и сушат под вакуумом при 50 С до удаления всего растворителя. Выход 91 . Продукт является тем же самым, что в примере 1. Пример 4. Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот, безводная Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот или ее моногидрат (1 г) перемешивают с нпропанолом (44 мл). Суспензию кристаллов кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов или до тех пор, пока исследование под микроскопом не покажет, что кристаллическая форма изменилась на гексагональную форму. Суспензию кристаллов охлаждают при 20-25 С и перемешивают на протяжении ночи. Кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора, промывают н-пропанолом (около 10 мл) и сушат под вакуумом при 50-55 С до удаления всего растворителя. Выход 68 . Продукт является тем же самым, что в примере 1. Пример 5. Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот, безводная Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот или ее моногидрат (70 г) перемешивают со смесью тетрагидрофурана (175 мл) и н-бутанола (525 мл). Суспензию кристаллов нагревают в течение 16 часов или до тех пор, пока исследование под микроскопом не покажет, что кристаллическая форма изменилась на гексагональную форму. Суспензию кристаллов охлаждают до 20-25 С на протяжении ночи. Кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора, промывают смесью тетрагидрофурана (25 мл) и н-бутанола (75 мл) и сушат в вакууме при 80 С до удаления растворителя. Выход 95 . Продукт является тем же самым, что в примере 1. Пример 6. Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот, безводная. Соль 7-(1,5,6-6-амино-3-азабицикло 3.1.0 гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой и метансульфоновой кислот или ее моногидрат (5 г) перемешивают с нбутанолом, содержащим вплоть до 1 воды (220 мл). Суспензию кристаллов нагревают до температуры дефлегмации в течение 5 часов или до тех пор, пока исследование под микроскопом не покажет, что кристаллическая форма изменилась на гексагональную форму. Суспензию кристаллов охлаждают до 20-25 С и перемешивают на протяжении ночи. Кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора,промывают н-бутанолом (около 20 мл) и сушат под вакуумом при 50-55 С до удаления всего растворителя. Выход 92 . Продукт является таким же, как в примере 1. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 4 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.