Способ получения сульфонил-b-D-тиоксилозида

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(71) Заявитель Фурнье Эндюстри э Сантэ(73) Патентообладатель Фурнье Эндюстри э Сантэ где- атом серы или кислорода- С 1-С 4-алкил, замещенная аминогруппа 12, где 1 и 2 - идентичные или различные, каждый представляет собой С 1-С 4-алкил или 1 и 2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пиперидинильную или морфолинильную группу или возможно замещенную в п-положении С, галогеном фенильную группу, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Х,имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с производным тиоксилозида структурной формулы где- 3- хлор, бром,в инертном растворителе при соотношении 1 моля соединения формулына 0,6-1,2 моля соединения формулы , или , или , в присутствии кислотного акцептора и/или кислоты Льюиса, полученный продукт выделяют или при- 3 подвергают деацетилированию при температуре в интервале от 0 С до температуры кипения реакционной массы в низшем спирте С 1-С 4 в присутствии алкоголята, предпочтительно метилата натрия, с получением соединения формулы , где- водород. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение формулы , где- , полученное путем конденсации в сильноосновной среде диметиламинотиокарбамилхлорида формулы с получением соединения формулы 3 гдеимеет указанные значения,которое при нагревании подвергают перегруппировке до получения соединения формулы гдеимеет указанное значение,с обработкой последнего алкоголятом металла, предпочтительно метилатом натрия или магния, в низшем спирте С 1-С 4, диметилформамиде или диоксане до получения соединений формулы , где- . Настоящее изобретение относится к синтезу новых биологически активных соединений, в частности,сульфонилтиоксилозидов, которые могут найти применение в терапии в качестве противотромбозных агентов, особенно венозных противотромбозных агентов. Таким образом, изобретение относится к способу получения сульфонилфенилтиоксилозидов общей формулы в которой- атом серы или атом кислорода- алкильная группа С 1-С 4, замещенная аминогруппа 12, где 1 и 2 - идентичные или различные, каждый представляет собой алкильную группу С 1-С 4, или 1 и 2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пиперидинильную или морфолинильную группу или фенильную группу, возможно замещенную в параположении цианогруппой или атомом галогена- атом водорода или группа Получаемые соединения являются новыми и не описаны в литературе. Способ получения соединений формулызаключается в том, что соединение формулы гдеиимеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с производным тиоксилозила,выбранным из группы, содержащей галогениды ацилтиоксилозила формулы в которых- атом галогена, такой как хлор или бром (причем атом брома является предпочтительным),- группа СН 3 СО в инертном растворителе при соотношении 1 моль соединения формулына 0,61,2 моль соединения формулы ,или , в присутствии кислотного акцептора и/или кислоты Льюиса, полученнное соединение формулывыделяют, или при 3 подвергают деацетилированию при температуре 0 С и температурой кипения реакционной среды в низшем спирте С 1-С 4 в присутствии алкоголята металла, предпочтительно метилата магния или метилата натрия, с целью получения соединения формулы , в которойявляется водородом. Соединения формул - могут находиться в - или -конфигурации или в виде аномерной смеси двух конфигураций. Реакцию гликозилирования соединений формулыпроводят либо используя соединения формулыв присутствии катализатора, такого, как соли или оксиды серебра, ртути или цинка, либо используя соединения формулыв присутствии кислоты Льюиса, особенно эфирной вытяжки трифторида бора или хлорида цинка, либо с использованием соединения формулыв присутствии кислоты Льюиса. Предпочтительно проводят конденсацию при соотношении 1 моль соединения формулыс 1,1-1,2 моль галогенида ацилтиоксилозила формулыв инертном растворителе, выбранном из полярных или неполярных растворителей (таких, как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, нитрометан, бензол, толуол, ксилолы и их смеси), в присутствии цианида ртути. Преимущественно используют бромид 2,3,4-три-О-ацетил-5-тиоксилопиранозила в смеси бензолнитрометан 1/1 (по объему) в присутствии от 1,1 до 1,3 моль цианида ртути при температуре между 0 С и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно при 40-50 С, в течение 1-4 ч, предпочтительно в течение 2 ч. В соответствии с вторым предпочтительным вариантом изобретения осуществляют конденсацию 1 моль соединения формулыс 1,1-1,2 моль галогенида ацилтиоксилозила формулыв инертном растворителе(таком, как, например, дихлорметан или ацетонитрил) в присутствии имидазолата серебра и хлорида цинка. Преимущественно используют бромид 2,3,4-три-О-ацетил-5-тиоксилопиранозила в дихлорметане или в смеси дихлорметан/ацетонитрил в присутствии от 1,5 до 1,7 моль имидазолата серебра и 2-2,2 моль хлорида цинка при температуре между 0 С и температурой кипения реакционной среды, предпочтительно при температуре 40-60 С, в течение 24-48 ч. В соответствии с третьим предпочтительным вариантом изобретения осуществляют конденсацию 1 моль соединения с формулойс 0,6-1 моль галогенида ацилтиоксилозилав инертном растворителе (таком,как, например, толуол и/или ацетонитрил) в присутствии оксида цинка. Преимущественно используют бромид 2,3,4-три-О-ацетил-5-тиоксилопиранозила в смеси толуол/ацетонитрил в присутствии 0,5-1,2 моль оксида цинка при температуре, заключенной между комнатной температурой и температурой кипения реакционной среды, предпочтительно при температуре примерно 4060 С, в течение 18-48 ч. 4 2067 1 В соответствии с четвертым предпочтительным вариантом осуществления изобретения целесообразно проводить конденсацию 1 моль соединения с формулойс 1,1-1,3 моль трихлорацетимидата ацилтиоксилозила в инертном растворителе (таком, как, например, дихлорметан или ацетонитрил) в присутствии эфирной вытяжки трифторида бора или хлорида цинка. Преимущественно используют трихлорацетимидат 2,3,4-три-О-ацетил-5-тиоксилопиранозила в дихлорметане в присутствии 0,1-0,4 моль эфирной вытяжки трифторида бора, растворенной в дихлорметане или в ацетонитриле, или в присутствии хлорида цинка при температуре, заключенной между -40 С и комнатной температурой (15-25 С), предпочтительно при температуре примерно от -20 С до 0 С, в течение 15 ч. Реакция гликозилирования приводит во всех случаях к смеси изомеров сили -конфигурацией в изменяющихся соотношениях. Изомер с -конфигурацией выделяют в соответствии с известными методами, например, дробной кристаллизацией или хроматографией, особенно флэш-хроматографией (т.е. хроматография на колонке с кремнеземом под давлением в соответствии с методикой, описанной . . . ., (1978), 42 ( 14), 2923). Полученные производные подвергают в случае необходимости деацетилированию при температуре от 0 С до температуры кипения реакционной среды, в низшем спирте С 1-С 4 в присутствии соответствующего алкоголята металла. Предпочтительно выбирают метанол в качестве низшего спирта и метанолят натрия или магния в качестве алкоголята металла. Реакцию деацетилирования в случае необходимости проводят без выделения образующегося промежуточного ацилированного соединения. Можно также проводить реакцию деацетилирования энзиматическим путем, например при действии эстеразы свиной печени. Соединения формулымогут входить в терапевтические составы вместе с инертными, физиологически приемлемыми добавками. Другие характеристики и преимущества изобретения иллюстрируются примерами получения соединений согласно изобретению, данными ниже. В этих примерах дано указание на - или -конфигурацию, если таковая конфигурация была определена. Когда нет указаний на конфигурацию, это означает, что соответствующий продукт является аномерной смесью - и -конфигураций в соотношениях, которые не определялись. Получение .-. Получение 4-(фенилсульфонил)-бензолтиола. В атмосфере азота прибавляют 1,25 г тиометанолята натрия к раствору, содержащему 15 г (0,0593 моль) 1-хлор-4-(фенилсульфонил)-бензола в 150 мл гексаметилфосфорамида. Полученную смесь нагревают в течение 4 ч при температуре 100 С, затем после охлаждения гидролизуют смесью вода/лед. Полученную реакционную среду экстрагируют этилацетатом,затем полученную водную фазу приливают к 4 н. раствору хлороводородной кислоты при температуре 0 С. Образованный продукт выделяется в виде осадка. После фильтрования, промывания водой до нейтрального значения рН и сушки получают 13,44 г ( выход 90,5) ожидаемого продукта. Температура плавления (Тпл)117 С.-. Получение 4-(фенилсульфонил)-фенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитиоксилопиранозида (пример 1). В атмосфере азота прибавляют 10,6 г цианида ртути (2) к раствору, содержащему 10 г (0,0399 моль) 1-меркапто-4(фенилсульфонил)-бензола в 300 мл смеси толуол/нитрометан 1/1 (по объему), затем полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 40-45 С. Наблюдают выделение осадка. Затем 17,7 г (0,0498 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-1-бром-5-тиоксилопиранозида прибавляют к смеси. После перемешивания в течение 3,5 ч при температуре 40-45 С реакционная среда становится прозрачной. Органическую фазу, полученную после охлаждения, промывают последовательно при помощи 1 н раствора хлороводородной кислоты при температуре 0 С, 1 н. раствора гидроксида натрия при температуре 0 С, водой, затем при помощи насыщенного раствора хлорида натрия. После выпаривания растворителей получают 24 г пенообразного вещества желтого цвета, которое кристаллизуется при добавлении эфира. В конце получают 8,6 г целевого продукта (выход 41). Тпл 159 С. 2358,2 (0,5 3). 1-с. Получение 4-(фенилсульфонил)-фенил-1,5-дитиоксилопиранозида (пример 2). Прибавляют 0,35 см 3 метилата натрия, растворенного в метаноле (с концентрацией 3,5 М) к суспензии,состоящей из 6,5 г 4-(фенилсульфонил)-фенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитиоксилопиранозида в 150 мл метанола. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере азота,затем прибавляют 250 см 3 тетрагидрофурана. Получают прозрачный раствор перед прибавлением смолы Амберлит 120 Н до рН 6. Фильтруют и выпаривают растворители при пониженном давлении. После перекристаллизации в смеси метанол/вода 50/50 с последующим растворением в смеси этанол/вода 50/50 и 2067 1 лиофилизацией (вакуумной сушкой) получают 3,3 г целевого продукта (выход 67). Тпл - область плавления от 85 до 97 С. 23 44,8 (с 0,42 диметипсульфоксид). Получение .-а. Получение 1-бром-2-(метилсульфонил)-бензола. Раствор, содержащий 5 г (0,0246 моль) 1-бром-2-(метил-тио)-бензола в 10 мл метанола, охлаждают до температуры 0 С в атмосфере азота, затем прибавляют 1,27 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (МХПБК) с концентрацией 50. Перемешивание при температуре 0 С поддерживают в течение 45 мин, затем добавляют 6 г фторида калия и продолжают гидролиз в течение 12 ч. Полученную среду фильтруют на Целите, затем полученный продукт после выпаривания растворителей очищают методом флэш-хроматографии при элюировании смесью толуол/этилацетат 95/5. Получают 5,63 г (выход 97) ожидаемого продукта. Тпл 98 С.-с. Получение 2-(метилсульфонил)-фенил-2,3,4-триацетил-1,5-дитиоксилопиранозида (пример 3). Прибавляют 8,43 г (0,0251 моль) 1-бром-2,3,4-триацетил-5-тиоксилопиранозида к смеси, содержащей 4,3 г (0,0228 моль) -меркапто-2-(метилсульфонил)-бензола и 1,95 г оксида цинка в 90 мл толуол/ацетонитрил 1/1 (по объему), и полученную смесь нагревают при температуре 45 С в течение 2 ч. Полученную реакционную среду фильтруют на Целите, затем органическую фазу промывают посредством 1 н. раствора НС, 1 н. раствора гидроксида натрия, затем водой до нейтрального значения . После выпаривания растворителей при пониженном давлении получают маслянистую жидкость, которую кристаллизуют при добавлении эфира. Затем 5,33 г полученного кристаллизованного продукта очищают методом флэшхроматографии при элюировании смесью толуол/этилацетат 8/2. Получают 4,35 г (выход 41) ожидаемого продукта. Тпл 209 С. 2038,4 (с 0,5 СНС 3).-а. Получение 4-(метилсульфонил)-фенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитиоксилопиранозида (пример 5). Проводят реакцию способом, аналогичным получению -с, получают бесцветную маслянистую жидкость, которая кристализуется в эфире. Тпл 105-110 С. 2071 (с 0,5 СНС 3).-. Получение 4-(метилсульфонил)-фенил-1,5-дитиокилопиранозида (пример 6). Проводят реакцию способом, аналогичным получению -, получают ожидаемый продукт после перекристаллизации в смеси метанол/этанол. Тпл 250 С. 2019,2 (0,5) СН 2 С 2/СН 3 ОН 1/1 (по объему). Получение .(С 2), 4,5 г (0,013 моль) 1-бром-2,3,4-триацетил-5-тиоксилопиранозида и 3,1 г (0,0177 моль) имидазолата серебра (332) в 70 мл метиленхлорида, нагревают в течение 20 ч при температуре 50 С. После охлаждения реакционную среду фильтруют, затем полученную органическую фазу промывают последовательно посредством 1 н. раствора хлороводородной кислоты, воды и 1 н. раствора гидроксида натрия,потом растворитель выпаривают при пониженном давлении. После очистки методом флэш-хроматографии при элюировании смесью толуол/этилацетат 3/1 (по объему) с последующим осаждением в этиловом эфире получают 1,1 г ожидаемого продукта (выход 21,2). Тпл 168 С. 22-75 (с 0,6 СНС 3).-. Получение 4-(метилсульфонил)-фенил-5-тиоксилопиранозида (пример 8). Проводят реакцию способом, аналогичным получению -с, получают ожидаемый продукт после лиофилизации. Тпл 180 С. 22-77,2 (с 0,5 СН 3 ОН). Получение .-а. Получение 4-(этилсульфонил)-бензолтиола. Проводят реакцию способом, аналогичным получению -а, получают ожидаемый продукт в виде маслянистой жидкости. 241,5891.-. Получение 4-(4-фторфенил)-сульфонил-бензолтиола. К суспензии 1 г (0,00398 моль) 4-(4-фторфенил)-сульфонил-бензоламина в растворе хлороводородной кислоты (1,68 мл концентрированной хлороводородной кислоты в 5 мл воды), при температуре -5 С прибавляют раствор нитрита натрия (302 мг в 1 мл воды). После 5-минутного перемешивания этот раствор по каплям добавляют к раствору, содержащему 2,47 г этилксантата калия в 5 мл воды при температуре 70 С. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промываютн. раствором гидроксида натрия,насыщенным раствором хлорида натрия, потом сушат на сульфате магния. После выпаривания растворителей остаток извлекают посредством 15 мл этанола. Прибавляют 1,47 г гидроксида калия и нагревают при температуре 45 С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь приливают к водо-ледяному раствору и частично очищают экстракцией этилацетатом. Водную фазу, охлажденную при помощи льда, подкисляют путем прибавления концентрированной хлороводородной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат на сульфате магния и растворители выпаривают досуха. Получают таким образом 640 мг-а. Получение 4-(4-метоксифенил)-сульфонил-бензонитрила. В смесь, состоящую из 120 мл этанола и 12 мл воды, добавляют 6 г (0,0248 моль) 4-(4-метоксифенил)тио-бензонитрила, затем 18,45 г гексагидратированного монопероксифталата магния. Реакционную месь выдерживают при температуре 40 С в течение 20 мин. После гидролиза в ледяной воде раствор фильтруют и твердое вещество белого цвета промывают водой. Получают таким образом 5,2 г (выход 77) целевого продукта. Тпл 135 С.-. Получение 4-(4-гидроксифенил)-сульфонил-бензонитрила. Смесь, состоящую из 5,12 г (0,0187 моль) и 4-(4-метоксифенил)-сульфонил-бензонитрила и 21,6 г хлоргидрата пиридиния, выдерживают при температуре 200 С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную среду гидролизуют 1 н. раствором хлороводородной кислоты. Образованный осадок фильтруют, промывают 1 н. раствором хлороводородной кислоты, затем водой до нейтрального значения Н. Получают таким образом 4,5 г ( выход 99) ожидаемого продукта в виде твердого вещества серого цвета. Тпл 177 С.-. Получение диметилтиокарбамата О-4-(4-цианофенил)-сульфонил-фенила. К раствору, содержащему 570 мг гидроксида калия в 35 мл воды, прибавляют 2,36 г (0,0097 моль) 4-(4 гидроксифенил)-сульфонил-бензонитрила. Раствор выдерживают в течение 15 мин при комнатной температуре. После охлаждения до температуры 0 С прибавляют по капле раствор, содержащий 1,38 г ,диметилтиокарбамилхлорида в 35 мл ацетона. Спустя 4 ч реакционную смесь гидролизуют 1 н. раствором хлороводородной кислоты. Раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой до нейтрального значения рН, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха. Получают таким образом 3 г-. Получение диметилтиокарбамата -4-(4-цианофенил)-сульфонил-фенила. Выдерживают 3 г (0,0096 моль) диметилтиокарбамата 0-4-(4-цианофенил)-сульфонил-фенила при температуре 200 С в течение 30 мин. После хроматографирования на силикагеле при элюировании смесью толуол/этилацетат 8/2 (об/об) получают 2,29 г (выход 76) ожидаемого продукта. Тпл 140 С.-е. Получение 4-(4-меркаптофенил)-сульфонил-бензонитрила. К раствору, содержащему 2,25 г (0,0075 моль) диметилтиокарбамата -4-(4-цианофенил)-сульфонилфенила в 45 мл ,-диметилформамида при температуре 0 С, прибавляют 4,1 мл метанолята натрия (8(вес/об) в метаноле). Затем реакционную смесь гидролизуют 1 н. ледяным раствором хлороводородной кислоты. После фильтрования образованный осадок промывают водой, затем сушат. Получают таким образом 1,54 г (выход 78) ожидаемого продукта. Тпл 166 С. 2220,4 (0,56 диметилсульфоксид). Получение Х. Получение 3-(метилсульфонил)-фенил-2,3,4-триацетил-1,5-дитиоксилопиранозида (пример 11). В атмосфере азота охлаждают до 0 С смесь 100 мг (0,53210-3 моль) 1-меркапто-3-(фенилсульфонил)бензола в 4 мл 1,2-дихлорэтана и 1 мл ацетонитрила в присутствии молекулярного сита. Добавляют 254 мг(0,7610-3 моль) 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-5-тиоксилопиранозида и охлаждают до -25 С. Затем прибавляют 96,5 мл сульфоната триметилсилилтрифторметана и взбалтывают реакционную смесь в течение 1 ч, после этого оставляют до возвращения к комнатной температуре. После нейтрализации с помощью диизопропилэтиламина выпаривают растворители и получают 160 мг (выход 32,5 ) целевого продукта. Тпл 147-150. 21-10,5 (с 0,3 СНС 3). Получение . Получение 4-(4-цианофенил)-сульфонил-фенил-2,3,4-триацетил-5-тиоксилопиранозида (пример 25). В атмосфере азота охлаждают до -25 смесь 100 мг (0,38610-3 моль) 4-(4-цианофенил)-сульфонилфенола в 5 мл 1,2-дихлорэтана в присутствии молекулярного сита. Добавляют затем 230 мг (0,46310-3 моль) трихлорацетимидата 2,3,4-три-О-ацетил-5-триксилопиранозида и 0,39 мл (0,03910-3 моль) эфирной вытяжки трифторида бора 0,1 М. После взбалтывания в течение 1,5 ч оставляют реакционную смесь до возвращения смеси к комнатной температуре. Выпаривание растворителей продолжают до получения масляни 8 2067 1 стой жидкости, которая кристаллизуется при добавлении простого эфира. Получают таким образом 130 мг(выход 63) целевого продукта. Тпл 148 С. 21-29,3 (с 0,375 СНС 3). Данные по активности соединений в соответствии с изобретением, приведенным в таблице. Противотрамбозная активность продуктов в соответствии с изобретением выявлялась согласно следующему протоколу исследования венозного тромбоза. Создают венозный застой (крови) в результате гиперкоагуляции в соответствии с методикой, описанной. (. ., 1959, .943-946). Используемый гиперкоагулирующий агент, как и в методике, описанной .. (, 43, (2), 1980, .118), представляет собой раствор с активированным фактором(Ха), который поставляется фирмой(71 на 12,5 мл физиологического раствора). Исследование проводили на крысах-самцах(не натощак) весом от 250 до 280 г, разделенных на группы по 10 животных в каждой. Иследуемые продукты вводили через рот в виде суспензии в ПЭГ 400. Тромбоз вызывался спустя 4 часа после этой обработки, а образованный тромб извлекался и взвешивался. Полученные результаты при дозе 3 мг/кг (через рот) приведены в таблице. В таблице также приводятся результаты, полученные с продуктами по известному уровню техники.2 Заказ Тираж 20 экз. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 10