Способ получения -D-фенилтиоксилозидов

ческих и гиполипидемических агентов. причем некоторые иззтих соединений. в особенности продукт примера 1. обладают. кроме того. антитромботическими эффектаМИ.целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых Б-В-фенилтиоксилозидоа об ммщей формулыП. которые пригодны для. особенно в качестве венозных антитромбо тических агентов и обладают более высоки ми антитромботическими свойствами. чем известные продукты. вПоставленная цель достигается тем. чтофенольное или триофенольное соединение общей формулы ННК Аг. где Х и Аг имеют указанные значения. подвергают взаимодействию с производнымЮтиоксилозы общей формулы Нгде 2 Вг. О или ОС(МН)СС 3. У - С 2 С 5 алканоильную группу. В среде инертного растворителя при мольном соотношении соединения П к соединению Щ. равном 1(0.61.2). в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса с выделением соединения общей формулы 1. где Сг-Сз-алканоильную групп. и при необходимости осуществляют реакцию дез к ацилирования полученного соединения вМЕТЗНОЛВ Б ППИСУТСТБИИ МЕТИЛЗТЗ натрия при температуре от 0 С до температуры ки ЗНИЯ растворителя С выделением СОСДИНВия общей формулы . где У - водород. Предложенный способ иллюстрируетсяв инертной атмосфере смесь 70 мл без водного бензола. 70 мл нитрометана и 14 г молекулярного сита 0.4 нм (выпускаемое в продажу фирмой Е.МЕРСК) перемешивают при комнатной температуре (1525 С) в течение 0.25 ч. затем добавляют 12 г (47 103 моль) Н 9(СМ)2. После перемешивания обра у зующейся смеси стечение 10 мин при комнаъной температуре добавляют 16.9 г (47 10 моль) 2.З.4- три-О-ацетил-Б-тио- о -Эксилопиранозил-бромида. затем 6 г (43 103мол ь) 4-меркаптобензонитрила маленькими порциями. По окончании добавления реакционную смесь нагревают при 40-50 С вт течение В ч. затем фильтруют через Ценит(т.е. диатомизированный диоксид кремния ДЛЯ ФИЛЬТРЭЦИИЙ- Остаток промывают несколько раз этилацетатом. Собран ную органическую фазу промывают последовательно водным 1 н.раствором соляной кислоты. водным 1 н.раствором гидроксида натрия. насыщенным раствором хлорида натрия. затем водой до нейтрального рН. сушат над сульфатом магния. фильтруют и растворитель выпаривают. Сырой полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата с летролейным эфиром. Получают 8.65 г (выход 49) продукта конфигурации Н Т-пл. 155. а 192 С з 7 с (с 0,5. хлороформ).Суспенаицию 625 мг (176 103 моль) 2.3 А-три-О-ацетил-Б-тио-В- ксилопиранозил-бромида. 200 мг (1.48 103 моль) д-меркаптобензонитрила и молекулярного сита 400 рт в 10 мл ацетонитрила выдерживают при перемешивании в присутствии 605 мг(4.4 10 моль) хлорида цинка и 310 мг 1.8 10 моль) имидазолята серебра в инертной атмосфере в отсутствии света. После нагревания при БОЧС в течение 3-х ч реакционную смесь отфилътровывают через Целитд в этилацетате. Фильтрат промывают с помощью 1 н.раствора соляной кислотьд водой,1 н.раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. После очистки путем хроматографии насипикагеле. злюируя с помощью смеси гексана с этилацетатом 3/1 (по объему). и осаждения эфиром получают 100 мг (выход 17) целевого продукта. Т.пл. 155 С.(пример 1.а). , о суспензию 192 мг (0.44 103 моль) 2.3.4 три-О-ацетил-Б-тио- а -1 Э- ксилопирановилтрихлорцетомида. 71 мг (052 103 моль) д-меркаптобензонитрила. 20 мг (О.15 10 моль) хлорида цинка. сита 400 рт в 2 мл ацетонтрила выдерживают при перемешивании а течение 4-х ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь затем отфильтровывают через Целитп в этилацетата, затем про 5 1780538 6мывают с помощью 1 н.раствора гидроксида натрия. водой и насыщенным раствором хлорида натришсушат над сульфатом магНИЯ И выпаривают при ПОНИЖеННОМ давлении. После осаждения в эфире. получают 42суспензию 16,9 г(47103 моль) 2.3.4 чтриО-а цетил-Б-тио- с 43- ксилопиранозил-бромт да. 6 г(43-103 моль)фмеркаптобензонитрила. 3.5 г(43.1 О 3 моль) оксидацинка (210) в 120 мл безводного толуола и 120 мл ацетонитрила выдерживают при перемешивании в инертной атмосфере в присутствии молекулярного сита (1 мм) в течение 18 ч при 50 С. После фильтрации реакционной среды на Целитекфазу промывают два раза 1 н.раствором НС. раствором Бнтидроксида натрия и водой. сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. После осаждения в эфире получают 11.30 г (выходВ атмосфере азота 8.5 г (21- 103 моль) д-цианофенитЗА-три-О- ацетил-ъб-дитио- Б О-ксилопираноаила (пример 1.3) суспендируют в 100 мл метанола затем дон бавляют 2 мл метилатанатрия (834, Ма по весу/на объем метанола). Реакционную сре ду перемешивают при комнатной температуре вплоть до полного растворения исходного продукта (2 ч), после чего нейт ее лизуют добавлением смолы Амберлит 1 Н 120 Н Метанол выпаривают при пониженном давлении. полученный сырой продукт перекристаллиаовывают ИЗ смеси ЭТЭНОЛЗ С водой 65/25 (по объему). Получают 5.3 г (выход 89.7 ) целевого продукта. Т.пл. 175 С. .Согласно способу работы. описанному в получении 1. но исходя из 6.8 г (42.4-то моль) 2-нафталинтиола. 10.8 г (42.4103 моль) цианида ртути-(Н) Н 9(С)2 и 12 г(3 З.2Согласно способу работы, описанному в получении / но исходя из 5.8 г (13-109 моль)ПОСЛЕ перекристаллизации ИЗ СМЕСИ ЭТЗНО(пример 43). с Согласно способу работы, описанному в получении , но исходя из 5.58 г(32 г 1 О 3 моль 4-трифторметил-бензолтиола 8.87 г (35-10 моль) ьианида ртути (Н) Н 9(СН)2) и 12.3 гполучении /. но исходя из 5.6 г(32-103 моль 4-трифторметилбензолтиола. 12.3 г (3540 моль)2 ЗА-три-О-ацетил-Б-тио-а -В-сипопиранозилбромида и 2.55 г (3210 х моль) оксида цинка (2 лО). после осаждения в эфире. получают 7.4 г (вьаход 48) Целевого продукта. Т.пл. 160 С.Согласно способу работы. описанному в получении Ч, но исходя из 6.2 г (1 41-103 моль) 4-трифторметил-2 .3.4-три-0 ацетил-1 Ед-дитио- В Вксилопиранозида (пример 4.3) после очистки с помощью импульсной хрома тографии. элюируя смесью хлороформа с метанолом (41/по объему) получают 2.05 гСогласно способу работы. описанному в получении . но исходя из 9.3 г (67-10 моль) З-меркаптобензонитрила 18 г (734 03 моль) цианида ртути (Н) Н 9 СМ)2 и 26.14 гСогласно способу работы. описанному в получении Ш. но исходя из 10.3 г (7410Согласно способу работы. описанному в получении /. но исходя из 8.5 г (20-10 моль) З-цианофенил-2.3.4-три-0-ацетил-1 Бдитио- З Ютсилопиранозида. после перекристаллизации из метанола получают 3.1 гСогласно способу работы. описанном а получении 1. но исходя из 9.7 г (72-10 моль) З-меркаптобензонитрила. 19.45 г (77 103 моль) ианида ртути (Н) Н 9(СМ)2 иСогласно способу работы. описанному в получении /, но исходя из 14.5 г (35-103 моль) 2-цианофенил-ЖЗА-три-О-ацетил-1 .5 дитио- З -О-ксилопиранозида (пример б.а). после перекристаллизации из метанола получают 8.39 г (выход 84,6) елевого про дукта.Т.пл. 118-119 С а 19 .С 125 (с 0.52 метанол).Согласно способу работы. описанному в получении 1. ноисходя из 6 г (38.7-103 моль) 2-нитро-бенэолтиола. 10.75 г (42.5-103 моль цианида ртути 11 Н 9(С 1)2 и 15.12 г (42-1 О моль) 2.3 АЗ-три-О-ацетил-Б-тио- о -Вксилополучении Щ, но исходя из 6.1 г (39.3-103 моль) Ънитробензолтиола. 15.4 г (43.3-1 О 3 моль)2 ЗА-три-О-ацетил-Б-тио- с -0-ксило пиранозил-бромида и 3.68 г (45.2-103 моль)Согласноспособу работы. описанъному в получении /. но исходя из 8 г (18.Б-10 моль)в получении /. но исходя из 10.7 г(79.2-10моль) оксида цинка (2 пО) после кристаллизации иа эфира получают 19.3 г (выход 60) целевого продукта. Т.пл. 160 С.Д -О-ксилопирано 3 ида (пример 7.а) получа- ют после перекристаллизации из метанола 4.68 г(выход 83.216) целевого продукта. Т.пл. 185 С. а 13 С 124 (с 0.5 СН 2 С 12/СН 2 ОН 1/1 по объему). Получение ХХ. Получение 2-(64 цианонафталинип)2.3.4-три-0-ацетил-1.5-дитио- В -В-ксилопи ранозида (пример 8.а). уполучении Е. но исходя из 5 г (27-1 О 3 моль) б-меркапто-2-нафталинкарбонитрила. 7.5 гСогласно способу работы. описанному в получении Ш, но исходя из 5 г(27-1 О 3 моль) б-меркапто-2-нафталинкарбонитрила. 12 ге получении П. но исходя из 1.27 г (276-10 моль) 2-(б-цианонафталинил)-2.3.4-три-0 ацетил- 1.5-дитио- В ЧЭ-ксилопиранозида(пример 8.а). после перекристаллизации из смеси метанола с хлороформом (1 /1 по объему) получают 0.340 г выход 37) целевого продукта. Т.пл. 226228 С. 6110 4 К 45.90в получении 1. но исходя из д г (ЗбЗ-ЮС моль) бензолтиола, 14 г(39.4-103 моль) 2.3.4 три-О-ацетил-Б-тио- а чшилопираноэипбромида и 10 г (30-1 О 3 моль) цианида ртути Н Но(СМ)2 после кристаллизации из эфира получают 7,3 г целевого продукта. Т.пл. 1 зос.а 132 С 14.6 (с 0.5 хлорт Форм) Получение ХХЩ.Согласно способу работы. описанному в получении Щ. но исходя из 4 г (36.31 О моль) бензолтиола. 15 г(42.3103 мол ь)2.3.4 три-О-ацетил-Б-тио- а Э-ксилопиранозида и З г (36.8-1 О 3 моль) оксида цинка (2 лО) после кристаллизации из эфира получают 4.5 г (выход 3229) целевого продукта. Т.пл. 13 ос. Получение ХХЧ.Согласно способу работы, описанному в получении /, но исходя из 6.9 г (18 г 10 моль) фенил 2 ЗА-три-О-ацетил-1.5-дитиоВ ЧЭ- ксилопираноэида (пример 9.3) после ПЭрВКРИСТЭЛЛИЗЭЦИИ ИЗ СМЕСИ ЭТЭНОЛЗ С ВО дои 50/10 (по объему). получают 3.7 г (вьлход 80) целевого продукта. Т.пл. 15 О-151 С. сдаю С -Б (С ш 0.5 метанол).Согласно способу работы. описанному в получении , но исходя из 11.35 г (57403 моль) 3.4.5-триметоксибензолтиола. 14.32 гСогласно способу работы, описанному в получении /. но исходя из 4.65 г(9.8 г 103 моль) 34 Егтриметоксифенил 2.3.4 три-0 ацетил-ЪБ-дитио- В -О- ксилопиранозида(пример 10.а) после перекристаллизации из смеси метанола с водой 1/1 (по объему). получают 2,4 г(выход Тдвъцелееого продукта. Т.пл. 16 бС. ао -12 (С 0.2 СНзОН).Согласно способу работы. описанному в получении 1, но исходя из 1.03 г (61-10) моль) 4-меркаптоацетофенона. 1,72 г 6.8Согласно способу работы. описанному в получении Х. но исходя из 1.27 г(8.43-10 Ь 3 моль) 4-меркаптоацетофенона. 3.27 г (92.Ю 3 моль) 2.34-тръл-О-ацетил-5-ти 0- а ЧЭ-ксипопиранозилбромида и 06 б г (835-103 моль) оксида цинка (2 л 0) получают 0.42 г (выход 11) целевого продукта. Т.пл. 122 С.Согласно способу работы. описанному в получении /. но исходя из 0.34 г (0.8103 мол ь) 4-ацетилфенил-2 ЗА-три-О-ацетил- 1 .5 дитио-В Ючссилопиранозида (пример 11.3) ПОСЛЕ ПЕПЕКОИСТЭППИЗЭЦИИ В СМЕСИ метанола с водой 1/1 (по объему) получают 0.12 г