Сложные эфиры тиенилкарбоновой кислоты и аминоспиртов, их продукты кватернизации и кислотно-аддитивные соли и фармацевтическая композиция, обладающая антихолинергической активностью

(51)07 451/10,07 451/14, 61 31/46,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ 61 31/445 С Л О Ж Н Ы Е Э Ф И РЫ Т И Е Н И Л К А РБ О Н О В О Й К И СЛ О Т Ы И А МИ Н О С П И РТ О В , И Х П РО Д УК Т Ы К В А Т Е РН И З А Ц И И И К И С Л О Т Н О -АД Д И Т И В Н Ы Е СОЛ И И Ф АРМАЦ Е В Т И ЧЕ СК АЯ К О МП О З И Ц И Я , О Б Л А Д А Ю Щ А Я А Н Т И Х О Л И Н Е РГ И ЧЕ С К О Й АК Т И В Н О СТ Ь Ю(71) Заявитель Берингер Ингельхем КГ(73) Патентообладатель Берингер Ингельхем КГ(57) 1. Сложные эфиры тиенилкарбоновой кислоты и аминоспиртов общей формулы (1)- группа , где-водород или С 1-С 4-алкил, незамещенный или замещенный галогеном или гидроксилом, или группа , гдеимеет указанное значение,- С 1-С 4-алкил, илиивместе образуют С 4 С 6-алкилен, причем в случае четвертичного соединения к положительному заряду атома азота относится эквивалент аниона,1 - тиенил, фенил, циклопентил и циклогексил, незамещенные или замещенные метилом, причем тиенил и фенил могут быть также замещены фтором или хлором,2 - водород, гидроксил, С 1-С 4-алкоксил или С 1-С 4-алкил, - водород или метил, при условии, что если А - 3-тропанил, 2 - гидроксил и 1- 2- или 3-тиенил, то- метил, их продукты кватернизации и кислотно-аддитивные соли, если-вторичная или третичная аминогруппа. 2. Сложные эфиры тиенилкарбоновой кислоты и аминоспиртов по п.1, их продукты кватернизации и кислотно-аддитивные соли, имеющие антихолинергическую активность. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая антихолинергической активностью, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала содержит соединение общей формулы (1)- группа , где-водород или С 1-С 4-алкил, незамещенный или замещенный галогеном или гидроксилом, или группа , гдеимеет указанное значение,- С 1-С 4-алкил, илиивместе образуют С 4 С 6-алкилен, причем в случае четвертичного соединения к положительному заряду атома азота относится эквивалент аниона,1 - тиенил, фенил, циклопентил и циклогексил, незамещенные или замещенные метилом, причем тиенил и фенил могут быть также замещены фтором или хлором,2 - водород, гидроксил, С 1-С 4-алкоксил или С 1-С 4-алкил, - водород или метил при условии, что если А - 3-тропанил, 2 - гидроксил и 1- 2- или 3-тиенил, то- метил, его продукты кватернизации и кислотно-аддитивные соли, если-вторичная или третичная аминогруппа, в эффективном количестве.(56) 1.. . 1970. . 24,5. . 1590-1596. 2. Заявка ЕР 215545, МПК 61 К 31/445, 1987. 3. Патент США 3808263, МПК С 0739/00, 1974. Изобретение относится к новым сложным эфирам карбоновой кислоты с ценными свойствами, в частности к сложным эфирам тиенилкарбоновой кислоты и аминоспиртов общей формулы (1),гдеинезависимы друг от друга и означают 1 или 2, - группа формул- группа, гдеозначает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный галогеном или гидроксилом, или группа, где- алкил с 1-4 атомами углерода, илиивместе образуют алкилен с 4-6 атомами углерода, причем в случае четвертичного соединения к положительному заряду атома азота относится эквивалент аниона (Х ),1 - тиенил, фенил, фурил, циклопентил и циклогексил, незамещенные или замещенные метилом, причем тиенил и фенил могут быть также замещены фтором или хлором,2 - водород, гидроксил, алкоксил с 1-4 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, - водород, фтор, хлор или метил, при условии, что если А означает 3 - тропанил, 1 - гидроксил и 2 - 2 - или 3 тиенил, тоне означает водород, их продуктам кватернизации и кислотно-аддитивным солям, еслиозначает вторичную или третичную аминогруппу, к содержащему упомянутые соединения лекарственному средству, а также к способу получения этих соединений. В соединениях формулы 1 1 предпочтительно означает тиенил, а 2 - гидро 2 2363 1 ксил. Группа - 0 А предпочтительно имеет -конфигурацию и является производным, например, скопина, тропина,гранатолина и 6,7-дегидротропина или соответствующих нор-соединений. Но группа - 0 А может также иметь конфигурацию, как, например, в псевдотропине и псевдоскопине. В качестве соответствующих радикалов можно, например, назвать. Радикалпредпочтительно является низшим алкильным радикалом, как, например, метилом, этилом, нпропилом, изопропилом, предпочтительно метилом.ивместе означают, например, пентилен. В качестве галоидного заместителя дляв первую очередь применяют фтор. Второстепенным заместителем является хлор. Еслиозначает галогензамещенный или гидроксилзамещенный алкильный радикал, то он предпочтительно означает фторэтил или оксиэтил. В соответствии с этим группа А означает, например, радикалы скопина, -этилнорскопина, -изопропилнорскопина, тропина, -изопропилнортропина, 6,7 - дегидротропина, -фторэтилнортропина, -изопропил-6,7-дегидронортропина, -метилгранатолина четвертичные соединения,причем анион предпочтительно означает бром или метансульфонат. В качестве кислотного остатка 2 прежде всего следует назвать Сложные эфиры тиенилкарбоновой кислоты и аминоспиртов вышеприведенной формулы (1), их продукты кватернизации и кислотно-аддитивные соли имеют, в частности, фармакологическую активность. 2363 1 Для терапевтического применения особенно пригодны четвертичные соединения, в то время как третичные соединения можно применять не только в качестве активных веществ, но и в качестве промежуточных продуктов. Предлагаемые соединения представляют собой сильно и долгодействующие антихолинергические агенты. При ингаляции соединений в микрограммовых дозах период активности составляет по меньшей мере 24 часа. Кроме того, их токсичность находится на том же уровне, что и торговый продукт ипратропиумбромид, но терапевтическое действие является более сильным. Новые соединения пригодны, например, для лечения хронического обструктивного бронхита и (легкой до среднетяжелой) астмы, а также для лечения вагально обусловленных синусовых бракардий. В то время как при заболеваниях дыхательных путей рекомендуется ингаляция (в частности четвертичных соединений), чем почти полностью исключаются побочные действия, то для лечения синусных брадикардий новые соединения предпочтительно используют внутривенно или орально. При этом оказался выгодным тот факт, что новые соединения практически не оказывают влияния на моторику желудка и кишечника. Для аппликации предлагаемые соединения перерабатывают вместе с известными вспомогательными веществами и/или носителями в обычные галенические препараты, например, в растворы для ингаляции, суспензии в разжиженных рабочих газах, в содержащие липозомы или пролипозомы препараты, растворы для инъекций, таблетки, драже, капсулы, ингаляционные порошки, предназначенные для применения в стандартных ингаляционных приборах. Примеры возможных препаратов (данные в вес. ) 1. Аэрозоль активное вещество согласно изобретению 0,005 сорбитантриолеат 0,1 монофтортрихлорметан или дифтордихлорметан в соотношении 23 до 100. Суспензию наполняют в стандартную емкость с дозировочным клапаном, позволяющим отдачу аэрозоля в предпочтительном количестве по 50 мкл. По желанию аэрозоль может иметь и более высокую концентрацию активного вещества (например, 0,02 вес. ). 2. Таблетки активное вещество согласно изобретению 0,05 коллоидальная кремневая кислота 0,95 молочный сахар 65,00 картофельный крахмал 28,00 поливинилпирролидон 3,00 натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 2,00 стеарат магния 1,00. Компоненты перерабатывают известными приемами в таблетки весом 200 мг. Полезные свойства новых соединений проявляются, например, при торможении бронхолина у кролика(вызываемого внутривенной дачей ацетилхолина спазма). После внутривенной дачи новых соединений (доза 3 мкг/кг внутривенно) максимальное действие достигается по истечении 10-40 минут. По истечении 5 часов тормозящее действие еще не снизилось до 50 , то есть период полудействия составляет больше 5 часов, отчасти гораздо больше 5 часов, о чем свидетельствуют нижеприведенные данные по остаточному действию по истечении 5 часов Соединение . А Б В Г Д Е Ж Примечания 1. Соединения, где 1 не означает 2-тиенил, представляют собой рацематы. 2. Речь идет о 3-соединениях. Для получения новых соединений служат известные способы. Сложный эфир формулы 2 где 1, 2 иимеют вышеуказанные значения, аозначает алкил с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метил или этил, предпочтительно подвергают переэтерификации аминоспиртом формулы(2) где , , иимеют вышеуказанные значения, означает группу -или, а гидроксильная группа находится в -или -положении, в присутствии обычного каталитизатора переэтерификации и полученное соединение, в случае необходимости, подвергают кватернизации а) реакционноспособным монопроизводным формулы -(1-4-алкил) соответствующего алкана (удаляемая группа), еслиозначает группу,или б) без промежуточного выделения дизамещенным на конце алканом формулы -(4-6-алкилен)-, гдеимеет вышеуказанное значение, еслиозначает группу . Переэтерификацию проводят при нагревании в среде органического растворителя, как, например, толуола, ксилола, гептана, или в расплаве, причем сильные основания, как метилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия, металлический натрий, служат в качестве катализатора. Для удаления выделившегося низшего спирта из равновесия работают при пониженном давлении, в случае необходимости спирт отгоняют в виде азеотропа. Реакцию обычно проводят при температуре, не превышающей 95 С. Часто переэтерификация 2363 1 протекает более выгодно в расплаве. В случае необходимости с использованием основных соединений кислотно-аддитивные соли третичных аминов можно известными приемами переводить в свободные основания. Кватернизацию проводят в среде пригодных растворителей, как, например, ацетонитриле или смеси ацетонитрила и метиленхлорида, предпочтительно при комнатной температуре при этом в качестве агента кватернизации предпочтительно используют соответствующий алкилгалогенид, например алкилбромид. Продукты переэтерификации, у которыхозначает группу, служат в качестве исходных веществ для таких соединений, гдеивместе означают алкилен с 4-6 атомами углерода. Переведение в третичное и затем в четвертичное соединение проводят при помощи пригодных 1,4-, 1,5- или 1,6-дигалогеналканов без промежуточного выделения. Исходные вещества, если они еще не описаны, можно получать известными приемами. Нижеследующие примеры иллюстрируют получение новых соединений общей формулы (1). Пример 1. Сложный скопиновый эфир ди-(2-тиенил) гликолевой кислоты. 50,87 г (0,2 моль) сложного метилового эфира ди-(2-тиенил) гликолевой кислоты и 31,04 г (0,2 моль) скопина растворяют в 100 мл абсолютного толуола и, добавляя 1,65 г (0,071 грамм-атома) натрия несколькими порциями, нагревают до температуры 90 С. При температуре 78-90 С реакционной смеси при давлении 500 мбар отгоняют образовавшийся метанол. Примерно через 5 часов реакции реакционную смесь вмешивают в смесь льда и соляной кислоты. Отделяют кислую фазу, подщелачивают карбонатом натрия и свободное основание экстрагируют метиленхлоридом. После сушки над сульфатом натрия метиленхлорид отгоняют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила получают бежевые кристаллы (из ацетонитрила) с точкой плавления 149-50 С. Выход 33,79 г (44,7 теории). Пример 2. Сложный скопиновый эфир ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты. 12,72 г (0,05 моль) сложного метилового эфира ди-(2-тиенил) гликолевой кислоты и 7,76 г (0,05 моль) скопина расплавляют на нагревательной бане с температурой 70 С в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. К этому расплаву добавляют 2,70 г (0,05 моль) метилата натрия и реакционную смесь нагревают на нагревательной бане с температурой 70 С в течение часа в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, и для завершения реакции нагревают на нагревательной бане с температурой 90 С. Затвердевший расплав поглощают в смеси 100 мл воды и 100 мл метиленхлорида при контроле температуры и метиленхлоридную фазу экстрагируют несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу экстрагируют соответствующим количеством разбавленной соляной кислоты. После добавления соответствующего количества карбоната натрия из собранных водных фаз экстрагируют метиленхлоридом сложный скопиновый эфир ди-(2 тиенил) гликолевой кислоты, который сушат над сульфатом натрия. Из высушенного метиленхлоридного раствора обычными приемами получают гидрохлорид. Кристаллы отсасывают, промывают ацетоном и сушат при температуре 35 С и пониженном давлении. Получают желтоватые кристаллы (из метанола), точка плавления 238 - 41 С (разложение). Выход 10,99 г (53,1 теории). Гидрохлорид можно переводить в основание обычными приемами. Пример 3. Сложный скопиновый эфир ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты. 38,15 г (0,15 моль) сложного метилового эфира ди-(2-тиенил) гликолевой кислоты смешивают с 23,28 г (0,15 моль) скопина, добавляют 0,34 г (0,015 грамм-атома) натрия и расплавляют на нагревательной бане с температурой 90 С в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Время реакции составляет 2,5 часа. Затем добавляют 100 мл абсолютного толуола и перемешивают при указанной температуре до получения раствора. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и вмешивают в охлажденную льдом смесь льда и соляной кислоты. Выкристаллизовавшийся гидрохлорид основного сложного эфира отсасывают, последовательно промывают водой, взятой в небольшом количестве, и простым диэтиловым эфиром, взятым в большом количестве. Фазы фильтрата отгоняют и водную фазу экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Отсасываемый гидрохлорид суспендируют в (кислой) водной фазе и при контроле температуры и добавлении соответствующего количества карбоната натрия переводят в основание, которое экстрагируют метиленхлоридом. Собранные метиленхлоридные фазы сушат над сульфатом натрия. После отгонки метиленхлорида остается продукт кристаллизации, который очищают активным углем и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают желтоватые кристаллы (из ацетонитрила)с точкой плавления 148 - 149 С.Выход 39,71 г (70,1 теории). 1 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил циклогексил циклогексил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 3-тиенил 3-тиенил Примечание Все гидрохлориды плавятся при разложении. Пример 4. Метобромид сложного скопинового эфира ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты. 10,0 (0,0265 моль) сложного скопинового эфира ди-(2-тиенил)гликолевой кислоты растворяют в смеси, состоящей из 20 мл безводного метиленхлорида и 30 мл безводного ацетонитрила, и смешивают с 12,8 г (0,1325 моль) метилбромида (в виде 50 -го раствора в безводном ацетонитриле) и реакционную смесь оставляют стоять в герметично закрытом реакторе при комнатной температуре в течение 24 часов. В течение этого времени выпадают кристаллы, их отсасывают, промывают метиленхлоридом и сушат при температуре 35 С и пониженном давлении. Получают белые кристаллы (из смеси метанола и ацетона) с точкой плавления 217-8 С (разложение) после сушки при температуре 111 С и пониженном давлении. Аналогично получают сведенные в таблице 2-5 соединения. содержит кристаллический метанол Примечание Все соединения таблицы 2 плавятся при разложении. 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил циклогексил циклогексил циклогексил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил циклопентил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 2-тиенил 3-тиенил 3-тиенил Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.