Способ получения макролидных соединений

группы. К восстанавливающим агентам относятся такие боргндриды, Как 5017 гндриды щелочных металлов (например,5 боргидрид натрия) н литий-алкоксиалюммнийгидриды, такие, как литийтрибутоксиалюмнийгндрнд. Реакция, использующая боргндрндньй восстанавливающий, протекает в при 1 о сутствии такого растворителя, как алканол, например нзопропиловы или изобутиловый спирт, обычно при температуре в диапазоне от -30 до 8 ОС,например при 0 С. Реакция, включаю,5 щая использование литий-алкоксиалюм нийгидРИда протекает В присутствиид гурацни дена при температурах в диапазонеот -78 до О С. Изобретение иллюстрируется следуюпшми примерами (температуры указаны в С а ЕЕОН означает этанол)25 В прившшиьш примерах соединении названы производными известных факторов, факторов А, В, С и П Фактор А представляет собой соединение, характеризуемое формулой (Ч 1), в которой30 К, - изопропнл, а Ед - водород фактор В представляет собой соединение,характеризуемое формулой (Ч 1) в которой Е, метил и К метил фак-тор С представляет собой соединение,характеризуемое формулой (Ч 1), в ко 35 торой В, - метил и Ед - водород н пучения соединении формулы 1, заклю чат ся в во со н фактор В представляет собой соедине-т влщи сстано еннм ед енип вне, характеризуемое формулой (Ч 1), дэформупы пгде К, метил, этил или изопропил К 1 ниэшй алкил ОН представляет собой гидро ИЗБВСТНО ПОЛУЧЕНИЕ ПРОНЗВОДНЪЩ МЗКРОЛИДНЬПС СОЕДИНЕНИЙ, НСПОЛЬЗУЕМЪП в качестве антибиотиков, например антибиотик З 5 Ь 1 (фактор А), который может быть выделен из продуктов фер ментации новых Бсгерсошусез Эр. или получен химическим путем.Однако этот антибиотик обладает недостаточно высокой антигепьммнтной д и инсектнцидной активностью.Цель изобретения - получение новы макролидныш соединений, обладающх болеевысокой антигельминтной и ин сектицидной активиостЬю Эта цель достигается способом пою . 45 Ъ 50 где К, и Кдимеют указанные значения. 255 Реакция восстановлена может быть осуществлена с помощью восстанавливаю- 7 (91) щего агента,которыйспосоБенстерео П р и м е р 1. 23(Е)Метоксинмно- водный ацетат натрия (175 мг) раствоОхлажденный льдом раствор, полу ра А (83 мг) в изопропанбле (20 мг)ЧЕННЬЪЙ из -КОНЦЕНТПИПОВЗННОЙ СЕВНОЙ Полученную спесь желтоголвета под- КСдТы (э 2 мл) дРаТа 0 аТр вергали перемешиванию в течение(120.мГ 9 В ВОДЕ (2 МЛ) дбааЯ В 5 35 мин в ледяной ванне, затем разбавтечение 15 мин к охлажденному льдом лдли этнлацдтгтом И тщательно прОЫРаТНУ 5 кеТ ФакТр Аб(2 ОО мг) вали однонорыальной хлористоводороди суль ату кислого тетра утиламония ной кислотой, водой и рассолом.Высушенную оряапическую фазу далеевыпаривали Полученную смолу желтого цвета подвергали очистке путем хро(15 мг) в этилацетата (д мл) при ин- 10 тенсивном перемешмвании.Спустя час СМЕСЬ разбавляли этилацетатом, ОрГЗническую фазу проывали насщенньш матографирошания через мер КиЗель водным раствором бикарбоната натрия гель бои 23 шРд 00 Маш (60 мл) Элюн ВЫСУШВННУЮ РГаЕСУю фазу ар 5 рование содержимого колонки осуществВаПИ- ПОПУЧЕННУЮ СмдУ Щад ПУТМ - лялн смесьюсостоящей из гексане РаТГРафрваня На мер к 3 еЬ и этилацетата в соотношении 21, что ГЕЛЬ 60 230400 Маш В етв позволило пшпучить соединение, ука 190 МЛ- В РЗУЛЬТЗТЕ 3 дЮРвд С ванное в заголовке, в виде желтой помощью 102-ного раствора этилацетата 2 опеЙы В количестве 58 мг. в дихлорметане было получено соедине- В результате крнстаддиздцнн И 3 Не Ука 3 ане В 3 аГвк 9- В Виде гексана получено соединение, указан-. палено-желтойпены н количестве 86 мг дерн эагодшвке, имеющее точку пддв р(СдС 1,) включает 6,57 (мультиплет, пения 203 оСд/2 133 о (С 1,12 1), 2,50 (синглет, Н) и 1,89 (МУЛЬЕ 25 СНСЪ),йд нм (26,2 ОО),Тнплетт 3 Н) 8(СПС 15) вщпючает 4,29 (триплет (в) 5-кето, 23(Е)-метоксиимино 7 Н) 3,84 (синглет, Знд 3,29 (дуб Факт А- - лет 15,1 н). В -СООТВЕТСТВИИ С ЭТИМ ПИМЕРОМ5 23 Ф А (Д 75 ). (11) Раствор 5-кето, 23(Е)-метокси -дикето актор мг , гидро- Ф А 50 5 хлорид метокснламина (69 мг) и без за нмнно актера ( М 1) В езврдномохлажденному до -78 С раствору гидри да литий-трле-трет-бутоксиалюмпилв количестве 261 мг в безводном тетра гидрофуране в количестве З мл, Послераствор разбавляли этилацетатом в ко личестве 30 мл и тщательно промывалиО и водой. Высушенпую органическую фа зу подвергали вылариванию, а полу ряли в метаноле. После 1,5-часового нахождения при комнатной температуре раствор выдерживали в течение 16 ч при -18 С, разбавляли этилацетатом. 35 и тщательно промывали однонормальнол хлористоводородной кислотой, водой И рассолом. Высушенную органическую фазу подвергали выпариванию. Образовавшуюся пену желтого цвета подверга ли хроматографированию использовани- прОдуктсЫрЕц очистке путем хрОма ем Мер Кизелъгель 60 230-д 00 меш тдграфнрованя ча пмерк кизелъгелъколонки смесью, состоящей из гексана осуществляли 257 ным этилацетата- э дУЧен едеНе Уа 3 ае В 3 аГР указанного в заголовке, в виде пены ловке, В ВИДЕ желтой ПЕНЫ В К 0 ЛНЧеСТ белого цвета Ы 2128 О ( О 95 ве 255 мг шк/у 800 (с 1,20, снсд), сншэъ д (та включа дъэжтр(синглет АН), 3,80 (синглет 1 Н) Фактор А, 5 -ацетат 3,58 (мультиплет 1 Н) 3,30 (дублет (1) Добавляли Трехмолярпый раст 141 н), 1,00 (дублет 6, зн), 0,96 55 вор иоднда нетилмагння В простом эти(1) Боргидрнд натрия (6,5 мг) до- Ж 3 (120 мг, в безводном гсксаметил бавляли к охлажденному льдом раство-. фосфорном трнамиде (5 мл) п атмосфе 7 1731060ре азота. Далее добавляли иодметан в количестве (0,09 мл). Спустя час смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и тщательно промывали 2 н. хлористо водородной кислотой и водой. Высушен иую органическую фазу выпаривали. Образовавшуюся смолу подвергали очистке хроматографированием на Мерк Киэельгель 60 230-400 меш (80 мл).В результате элюировании содержимого колонки получено соединение, указанное в заголовке. Для элюировании нс пользовали смесь, состоящую из гексана и этилацетата в соотношении 21продукт представлял собой белую пенуА (11) 23(Е)-оксиимино Фактор А,ю-ацетат (0,082 г) растворяли в прок ом дизтнловом эфире (10 мл), содерт гжащем окись серебра (0 д г) в свеже приготовленном растворе (водном) нит рата серебра и в 2 М растворе гидроокиси натрия. Полученную смесь переиешвалн при комнатной температурев течене 2 ч, после чего фильтрова ли Растворитель вьшаривали. В ре зультате получили полупродукттсырецв форме смолы желтого цвета. Остатокподвергали очистке путем препаратив ной тонкослойной хроматографии наМерк 5717 при элюировании смесью, состоящей из дихлориетана иацетоиаВ результате получили соединение, ука нное в заголовке (0059 г). Спектр ЕРНОМЗГНИТНОГО резонанса СООТВЕТствует указанному вне П р и М е р 3. 23(Е)метоксимнно5,5 ч при 80 С, перемешивая. Получен ную смесь вылили в воду (50 мл) ифильтровали через кизельгуръ ОсадокНа фильтре промвалн водой (150 мл) и.экстрагировал дихлорметаион (75 ил). Полученный экстракт сушмли с лонощъюВ результате получчна пена желтогоцета которую подвергли очистке на(125 г, Мерк Кизельгель.60, 230400 меш)- В результате элюировании смесью, состоящей из гексане и этилацетата в соотношении 11, получено соединение, указанное в заголовке, в виде пены белого цвета в количестве 206 мг ос/ 99 (с 0,55, снъсъд),Ит(Ес 0 Н) 244,4 нм (228710),Чш,(СНВг 3) 3530 (ОН), 3455 (КН), 1720 (сложный эфир), 1720 1510 (карК раствору 23(Е)метоксиимино Фактора А (150 мг) в дихлорметане (15 мл ишшщшт Юд 3 ш 0 лфышшшщ,пш 1 ОС добавляли метилхлорформат (0,7 мл 1,0 М раствора в дихлорметане).Полученную реакционную смесь перемешнвали при 0 т 3 С в течеиие 2 О мин,а затем добавляли к дихлорметану(50 мл). Органическую фазу сушили Судъфатом магния, растворитель удалял. Оразовавшуюся пену подвергали ОЧИСТКЕ ПУТМ ХРОМЗТОГРЗФНРОВЭННЯ ПРИ среднем давлении на колонке, заполненной двуокисью кремния (40 г. Мерк Кизельгель 60, 230-400 меш) В результате элюировании смеси, состоящей НЗ.ДНЗЩ 1 ОРМЕТЗНЗ И ЭТНЛНЦЕТНТ. В СООТ ношении 301, получено соединение,указанное в заголовке, в виде белой пены в тшлнчестве 127 рмг к 145Полученные соединения характери 7 эуются антибиотннеской, например противогельммнтной (протнвогпистной), активностью в отношении нематод, антизндопаразитической и антиэктопаразитической активностью. Экто- и зндопаразиты поражают лю дай н различных животны, в особен ности сельскохозяйственных (свиньи, ноовцы, крупный рогатй скот, козы), а также домашнюю птицу (например, кур и индеек), лошадей, кроликов, домашних животных (собаки, кошки), морских свинок, хомяков и т.д. Паразитицеская инфекция в живьт организмах приводит к анемии и потере веса, что является важной причиной эконоиичес ких потерь во всем мире. до Примерами эндопаразитов поражающих животных и/или людей, ЯВЛЯЮТСЯАпсу 1 овсота Азеаг 1 а 1 а, Авсагйз, А 5 р 1 си 1 аг 1 в, Вгп 31 а, Вцповсотит, Сар 111 аг 1 а, СЬаЬег 1 а, Соорег 1 а, Суа- Б Ьовоше 5 В 1 ссуосац 1 ев, В 1 гор 11 аг 1 а,Вгасипси 1 и 5, ЕпсегоЬ 1 ц 5,Са 5 горЬ 11 ц 5,Наешопсъцз, Несегакйв, Нуизсгопду 1 и 5,Ьоа, Месазстопеу 1 ив Ыесасог ПеШаЕоЦГЦ 5, Ыешао 5 р 1 Го 1 Не, Ы 1 рро 5 гоп 3 у 20 1 ца, ОезорЬадо 5 ошцш Опсьосегса,0 е 5 сегау 1 а, Охуигйв, РоегаЬ 11 аг 1 а,Рагаасаг 15, РгоЬ 5 сшауг 1 а, 5 пгот 3 у 1 ц 5,Згоп 5 у 1 о 1 ае 5 5 урЬас 1 а, ТЬе 1 а 21 а, Тохазсат 15, Тохосага, Тг 1 сЬопета 25д . . . Тг 1 сЬовсгоп 3 у 1 и 5, Т 1 сЬ 1 пе 11 а, тьсьи г 1 з Тг 1 ооопсорЬогца, Ппс 1 паг 1 а, ЫисЬегег 1 а. . Примерами эктопаразитов, поражаю щх животных и/или людей, являются 30 артроподные эктопаразиты, (жалящие,кусающие насекомые,-мясные муки, блоки, вши, кровососущие насекомые, клещи н другие двукрылые насекомые АшЬу 1 отта АпорЬе 1 е 5, ВоорЬ 11 ц 5,Сногйорсев, Си 1 ехр 1 р 1 епз Сп 111 рЬоге,Ветодех Веша 11 п 1 а ВегтаоЬ 1 а На 1 таоЬ 1 а, Наешаор 1 пц 5, НаеторЬуваГ 1 в Нуа 1 оша, Нуроаегша 1 хо 6 е, Ь 1 по 5 па ЕЬи 5 Ьц 5111 а, Ые 1 орЬи 3 ц 5, Оезсгиз, 35Р 5 огореа КЬ 1 р 1 серЬа 1 ив, 5 атсорсез 5 о 1 епорое 5, Зсишахуа и Таъапцв). Найдено, что соединения по изобретению являются эффективными как 1 п 5 спектра эндот и эктопаразитов. Антибиотическая активность соединений может быть продемонстрирована на свободноживущии нематодах, таких, как саепнаьа 11 в е 1 е 3 ап 5 и Метао 5 р 1 го 1 без оиъйцэ. Соединение, характеризуемое формулой (1) в котором К, - нзопропилъная группа, 31 - метильная группа и ОН, .гндроксильная группа, активно действует против широкого диапазона эндо ИАЭКТОПЗВЗЗИТОВ, НЕПРНМЕР, ЯВЛЯЕТСЯ ЗКТНВНЬШ В ЮЖНОМ организме ПРОТИВпаразитических нематод (А 5 саг 1 Соорег 1 а сцт 1 се 1 Соорегйа опсорЬога СуасЬо 5 оте 5 В 1 суосесц 1 цв у 1 у 1 рагпвНа 1 топсЬп 5 сопсогсив, Ыетисоо 1 гп 5 Ьасгпз, Нетавойгцв Ье 1 уе 1 апи 5 Ыешасоойгпв арасЬ 1 дег, Метасовр 1 го 1 дев аць 1 ц 5 Ейррцзсгипвувив Ьга 2111 епт Е 5, Оезорлаоайошцш, Опейоеега диссигоза Овсегтавйа с 1 гсцтс 1 пеа 05 сега 31 а овгегтава, Охуцт 15 е 3 ц 1, Раков сагйэ егиогншд РвоЬзсиау 1 а Бгоп 3 у 1 из еоепса 1 шв, 5 Егоп 3 у 1 и 5 уц 13 аг 15,Тохосага сапйз, Тг 1 сЬовго 3 у 1 евахе 1,ТгосЬовсгип 5 у 1 ез у 1 г 1 пцв, Тг 1 оаоп сорпогцз и ппс 1 на 1 а 5 сепосерЪа 1 а),а также против паразитических личинок,гусениц, чесоточных клещей, блох вшей (АшЬ 1 уопша пеЬгаецт АпорЬе 1 ев 5 еуеп 51 ВоерЬй 1 ие о 1 со 1 агаги 5,ВоорЬ 11 ив ш 1 сгор 1 и 5 СЬог 1 орсев ои 1,Сн 1 ехр 1 рсеп 5 шо 1 е 5 ц, Ваша 11 п 1 а Ъочйв, Вегшасвъйа, На 1 шасор 1 пив, Нуродегта, Ъ 1 подиаЬц 5 ЧЕЦ 11, Ьис 111 а вегйсага, Рвогорсев оу 15, КЬ 1 р 1 серЬи Ъиз арреп 61 сц 1 аиз и Багсорсев). Соединснишгпо изобретению могут бытв также использованы в качестве инсектицидов, акарицдов и нематоцн дов для уничтожения насекоьъосвсельском, лесном хозяйстве, на плантациях фруктовык деревьев,-а также в общественных местах.и на скпадах. Уничтожаются насекомые живущие в почве или на сельскохозяйственным культурах, включая злаки (иаприер,пшеницу , ячмень, маис и рис), хлопчатник, табак, овои, такие, как соя,фрукты, такие, как яблоки и цитрусовые, а также наклубневых растениях,ТЗКИ, как СНЗРНЗЯ свекла И КЗРТО фель. Характерными примерам таких насеком явппются различные виды фруктовыш клещей и тлей (Арлйв Еаьае,Ац 1 асогсЬш сйгсцшЕ 1 ехит, Муацв регвйсае, ЫерЬоесс 1 н сйпссйсерз, Н 11 рагоиси 1 ц 3 епа, Рапопусьив и 1 ш 1, РЬо го 1 оп ЕЦЩЦЪ 1, РЬу 11 осоргцса о 1 е 1 чога, Тесгапуспшз цгсйсае), а также насекоме вида Тг 1 а 1 еиго 1 ое 5 нематоды, например представители вида АрЬе 1 епсо 1 е 5, С 1 оЬодета Несегодега,Ме 1 о 1 аодупе и Рапа 3 ге 11 нв 1 ер 1 дорсет га, такие, как Не 11 оЬ 1 з Р 1 цсе 11 а и Бродорсега, а также допгоноснкн