Способ получения -лактамных соединений или их кислотно-аддитивных солей или их солей с щелочными металлами

- Целью изобретения является полу- При этом используют соединение обчение новых(э-лактамных соединений, щей формулы у) где в качестве возрасширяющих арсенал средств воздай можных значений группы В предпочтиствия на живой организм, й тельно можно назвать, например, бенЭта цель достигается тем, что со- 5,зилоксикарбониламиногруппу,трифенилгласно способу получения р-лактам- тметиламиногруппу, 1-меТоксикарбониЛных соединений общей формулы й пропен 2-иламиногруппу,1-М,М-диме 11 - й тиЛаминокарбонилпропен-2-иламиногрупЪвчддсндеоедд 5 эсны- Щ пу, бенаилоксикарбонильную группу д д 1 е 11 З . - 10 или цианометоксикарбонипьную группу. Ед а о Н --е 0 енА - о Ук-ааанньпеиреажсции проводят в сме , 047 1 си, состоящеи из подходящего оррани- 133 ческого растворителя, напримеретил ацетатаили ТеТраГидроФурана и воды,5 ВЗЯТЫХ в отношении от 31 до 13, предпочтительно при отношении 11, и при температуре от О до 3090. ЕслиВ представляет собой азидную группугде 81 фенип или п-оксифенил ц В 2- Ваминогруппаипи ЦЪК 3 Р й боксигруппа Н 3 - атом водорода или метил А драдикал формулы Н, Н или /о ч -в 9 ви он превращена в аминогруппу или карбокН Е е 5 ЕН 5 - - сильную группу путем гидрогенолива-Тр 3113 д м- ) цв каиестеекаталиаатора используютд доф в- со - палладии на активированном упле, или ее 049 дли В представляет собои группировку,, 2 - ч вствителън о т ги о из то эта.Где к 4 Т водорода хлор 25 РаКЦия может бдть-гтдлиирована ки. в 1-енъ о . . о слотой, наприиерцсоляной бромистотГг еъ (Е) . аодороднои сернои или п-толуолсульо 4.г, е 0 ъ- фокслотои. . - о. Й о до некоторых случаях соединенияформулы (Ь) могут быть получены как Диастереомерные смеси, которые приили - - й . дц. - 11 112 01 - р желании могут рыть разделены, напри . . - 0 ед мер хроматографиеи.т Т- - е с 35 д Соединения по изобретению пред о . д Н . е-о. А назначены для использования в фарт 9 - о/ р мацевтических составах для печения- т . инфекционных заболеваний в медицинсЙ Й КЛ 9 Т 5 аддтык 9 еУ гной И ветеринарной практике. Эти соеили их солеи с щелочными металлами Цп динения можно исполЬаоватьдпя перо 3 Гда В .0 ьКарбоксИгрУппа седИ рального парентерального или локальнение оощеи формулы ого введения. - ч т - - - . же Одни. он - г оТакие фармацевтические составы-шо 1 А т Н, держат в качестве активного компонен 1 1 , 0113 -у Та по крайней мереодиН член, выбран В - и к а - -ен г нпй з в 0 с 0 ь и группь состоящем из соеди 69 - нений формулы или их солей, вмес- 13 Сте с твердыми или жидкими фармацевгде Ед, КдътА-имеют указанные значе- тическими-носителями и/или разбави ния телями.В -В-азидпгруппа, эащи- 50 В упомянутых составах доля теращенная В-аминогруппа певтически-активного вещества по отноили эащищенная-В,Ь- шению к веществу-носителю может варьи- карбоксигруппа. роватьчв пределах от 1 до 95 по веподвергают каталитическому гидрогено- су. Эти составы можно перерабатывать лиэу или гидролизу и выделяют целевой 55 в различные фармацевтические Формулы,продукт в свободном виде или в виде удобные для терапевтического приме кислотно-аддитивной соли, или в ви- нения, такие как таблетки, пилюли, де соли с щелочным металлом. . о драже, суппозитории, капсулы, таблет 5 976852 . 6ки пролонгированного действия, суспенэии и т.д. Кроме указанныхкомпонентов, эти составы могут Содержать другие терапевтически активные компоненты. К их 5 числу могут быть отнесены другие антибактериальные средСТВа ПВКЭРСТВЭ от кашля, болеутоляющие лекарственныесредства и тд Для включения в упомянутыефармацевтическиесоставыпригод-19 ны, в частности, антибактериальные средства, которые действуют синерге.тически с одним или обоими активными компонентами, образующимися ПРИ ГИД поливе гл чйуо соединений по изобретениюСоединения формулы (1)дМ 0 ГУТ бЫТЬ использованылибо как такоеые,либо в виде солей, Как таковые этиоединения растворимы в воде лишь в очень незначительной степени, тогда какды или натриевые соли, хорошо растворимы в воде. Фармацевтический препарат для перорального лечения может 15 выпускаться в виде суспензии какого либо одного из соединений по изобретению, причем такой препарат может содержать в своем составе от 10 до00 мг соединения по изобретению на миллилитр дисперсионной средыСоединения, полученные ь соответствии с изобретением, вводят пациентам в таких дозах, чтобы достичь жепаемойактивности без одновременного проявления вторичных эффектов, В медицинской практике, те. при лечении людей, соединения по изобретению вводят взрослым пациентамв дозировочных единицах соответствующих фармацевтических составов, со-. держащих не менее 50 мг и не более 2500 мг,-предпочтительно от тип до 1000 мг, активногосоединения формулы (1).Суточная доза лекарственного препарата включапцего в.качестве активного ингредиента соединения поизобретению, составляет В предпочтительном варианте от 0,25 до 15 г соединения формулы или эквивалентное количество соли этого соединения (охарактеризованных выше). которов можно разделить на несколько единичных доз.Описанные фармацевтические составы могут быть также использованы в ветеринарной практике,предпочтитеПь но в виде дозировочных единиц, со 35держащих от 50 мг до 25 г соединения формулы или соответствующее количество его соли.К раствору 2,5 д г (6 ммоль) хлорметиловогс эфира Б-(ВЫазидо-Ыгфенилацетамидо)ленициллановой кислоты 35 МЛ дИМеТИПФорамида прибавляют 1 т 53 Г (6 ММ 0 ЛЪ)Т,1-диоксида пеницилланата калия И реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре В течение 20 на После разбавления 1 дОмл этилацетата смесь промывают в делительной воронке сначала ВОДОЙ (д раза по 35 мл), а затем насыщенным водным раствором хлорт 0 ГО НЭТРИЯ (20 мл), после чего органитЧеСКУЮ Фазу сушат и Упаоивают в вакууме, Полученное в остатке желтое масло очищают методом сухой колоночНОИ хроматографии На силикагеле при использовании в качестве элюента смеСИ Циклогексан- этилацетат (11).В итоге получают чистое целевое соединение в виде желтоватого масла, ЯМР-спектр полученного продукта,снятый в дейтерохлороформе (спстз) при использовании тетраметилсилана В качестве внутреннего стандарта,показывает наличие сигналов при 3 д 3 мода (синглет, ЗН, 2 СЫ 3), 1,52 т,д (синглет, 3 Н 2 СЦ 3)-диоксопенициалланоилоксиметилового эфира 6-(В-ф-азидо-Ыгфенипацетамидо)4 пенициллановой кислоты в 25 мл этил-р ацетата помещают в трекгорлую колбу, оборудованную трубками для ввода и вывода газа. комбинацией стеклянно гои наломельного электродов и бЮРеТ кой связаннойс автоматическим титратором. В колбус указанным раствог 5 ром вводят 20 мл воды и 1,77 г катализатора, представляющего собой 10-ный палладий на.активированном угле, после чего вспт систему проду.вают азотом. Затем через суспензию находящуюся в колбе, барботируют при перемешивании ток водорода, поддерживая величину рн воднойдфазы на уровне 2,5 путем контролируемого добавления 0,5 н водного раствора соляной кии связанную с-нимтбюреТку Когда раст вор кислоты прекращается, колбу про дувают азотом до полного удаления из системы водорода и катализатор отфильъп тровывают. водную фазу отделяют. И лист фи 3 ируюТ. Получают целевое соединени в виде твердой бесцветной пениЯМР-спектр полученного соединения снятый в тяжелой воде (Пд 0)прИ ис пользовании тетраметилсилана вкаче стве внутреннегостандарта показывапет сигналы прит 1,38.мд (сингпетК раствору 1,д 1 г (5 ммоль) хлорметилоаого эфира 1,1-диоксида пенициллановой кислоты (для этой цели можно использовать также с 0 ОТВеТСТВУ ющий йодметиловый эфир что позволяет существенно сократить продолжительность реакции) В 25 МЛ димгт Атилформамида прибавляют 2 д 6 гслоты и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в Течение 18 ч После разбавления100 мл этилацетата смесь промываютв делительной воронке водой (Ц раза по 25 мл), сушат и упаривают в вакууме, Для очистки масла, получениспользуют метод сухой колоночной хроматографии на-си ликагеле,.причем в качестве элюента ПРИМЗНЯЮТ СИСТЕМУ ЭТИЛЭЦТЭТпетролейный эфир(8 Ь 2). Получают целевое соединение в виде желтого масла .В Получение целевого гидрохлорида 11-диоксопеницилланоилоксиметил 6-бйгамино-Ы(п-оксифенил)мере 2 А, удаляют гидрированием при атмосферном давлении, используя метод, описанный в примере 1, В итоге целевое соединение получают в виде бесцветного аморфногопродукта.Заменив соответствующий хлорметилевый эфир В-процедуре примера 1 А-Ыгфенипацетамидо)пенициллановой кислоты получают целевой 1(11 дит оксопенициллаНоилокси)этиловый эфир 6-(В-Ыгавидоогфенилацетамидо)пеНициллановой кислотыВ. Следуя методике примера 1 В но исполвзуя 1-(1 диоксопенициллаНоилокси)этиловый эфир 6-(О-Ыазидо-Ыгфенилацетамидо)пенициллановой кислоты вместо 1,1-диоксипеницилланоилоксиметил 6-(0-Ыазидо-Ыгфенилацетамидо)пеницилланата получают целевой лидрохлорид 1-(1,1 диоксопеницилланоилокси)этилового эфира 6 Втф-амино-Ыгфенилацетамидо) пеницилпановой кислоты в виде аморф П П И м е О дн Получение 11-диоксопеницилланоилоксиметиловогойэфира 6-(П,Ь-Ыгкарбокси-Ыгфенилацетамид 0)ПеНИцИЛлаНовой кислоты в виде соответствующей натриевой соли.родного раствора гидроокиси натрияСледуя методике описанной в примере 2 д, но используя натриевую соль 6-(0,Ъ-ЫгбензилоксикарбонилЫгфенип ацетамидо)пеницМллановой кислоты вмес то БМ-бензилоксикарбонилП-Ыгами- 5 но-Ы-(п-оксифенил)аЦеТМИд 0 пеницилланата калия, получают соединение,название которого указано в подзаготовке.В. Получение натриевой соли 1,1-ди 10 оксопеницилланоилоксиметилового эфира 6-(П,Ь-Ыгкарбокси-Ы-фенилацетамидо) пенициллановой нислоты П К раствору 1 д 3 г (2 ммоль) 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфи- 15 ра 6-(0,Ь-бенаилоксикарбонил-Ыфениладетамидо)пенициллановой-кислоты в 120 МЛ ЭТаНбЛа прибавляют-катализатор гидрирования, представляющий собой 10-ный палладий на активированном угле, и смесь гидрируют при атмосферч ном давлении до прекращения расходо 20-ВЭНИЯ водорода КЭТЭЛИЗЭТОВ 0 ТДеПЯЮТ фильтрованием, промывают на фильтре этанолом и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный маслянистый остаток растворяютв 15 мллэтилацетатаприбавляют 15 мл воды и дн водной фазы доводят до 7,0 путем добавления П 2 н30 при перемешивании Водную фазу отде ляют и подвергаютлиофильнойдсушке в аамороженном состоянии, получив витогге целевое соединениев виде желтом ватой твердой пены. П р и м е р 5. Получение гидрохлорида клавупаноилоксипоксиметилового эфира 6-(П-Ыгамино-Ыгоенилацетамидо) пенициллановой кислоты т - . Путем воспроиаведения методики, 35цилланата калия в ДЭННОМ СЛУЧЗЗ ИС получа ют клавуланоилоксиметиловый ЭФИП 45Каталитическое гидрирование упомянутого промежуточного соединения по методу, описанному в примере 18,приводит к получению целевого соединения указанного в заготовке, в виде аморфного порошкообразного продукта. т 55 П р и м е р 6.Получение гидрохлот рида 1,1-диоксо-6-ыхлорпеницилланоилоксиметил 6-(В-ф-амино-ы-фенилаДетамидо)пениЦилланата.10 . При воспроизведении методики, описанной в примере 2 А с тем отличи ем,что вместо калиевой соли 6-М(бензилоксикарбонил)-В-Ыгамино-Ы(П-оксифенил)ацетамидопенициллено вой кислоты используют триэтиламмо нийную-соль 6-М-(1 МЫдиметиламиНокапбонилпропен-2 ил-)-В-Ыгамино-огфенилацетамидопенициллановой кислоты, а вместо хлорметилового эфира 1,1-диоксидапениципланов 0 й кит слоты-испольеуют-хлорметилоаый эфирЗащитную группу в указанном промежуточном соединении удаляют пу- тем кислотно-каталиаируемого гидро лиза (рН около 3) в смеси равных объ-пемов этилацетата и воды, после отделения органической фазы оставшуюся водную фазу подвергают.лиофильной сушке а замороженном состоянии,-в результате чего получают целевое соединение, указанное в заготовке, вП р и м е р 7 Получение гидрохло рида 6 дгбромленицилланоидонсиметилового эфира 6-(В-оамино-Ыгфенилацетамидо)пенициплановой кислоты.При воспроизведении методики, описанной в Примере 2 А, с тем отличием,что вместо хлорметилового эфира 1,1-диоксида пеницилпановой кислоты используют хпорметиловый эфир 6 р-6 ромпенициллановой кислоты, а вместо калиевой соли 6-М-(бензилоксикарбонил)-В-Ытамино-Ыг(п-оксифеНил)ацетамид 0 Пенициллановой кислоты используют тризтиламмонийную соль 6-Н(1-ММдиметиламинокарбонилпропен-2 ил)пенициллановой кислоты. Защитную группу в указанном промежуточном соединении отщеплают путем(при рН около 3) в смеси (11) этил- ацетата воде с последующим опредением органической фазы и лиофильной сушкой остающейся водной фазы, приво дящей к получению целевого гидрохлорида бр-бромпеницилланоилрксиметил