(,(-Дизамещенные производные 9-деоксо-9а-N-этенил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А, способ их получения и фармацевтическая композиция

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что один из 111 и 112 означает СОО 113, где 113 означает С 1-С 4-алкил, а другой из 111 и 112 - СО 114, где 114 означает С 1-С 4-алкил.где 111 и 112 одинаковы или различны и означают нитрил, СОО 113, где 113 означает С 1-С 4 алкил, или СО 114, где 114 означает С 1-С 4-алкил,или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, заключающийся в том,что 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А формулы 11 ННзС осн,подвергают взаимодействию с этоксиметиленовыми производными общей формулы 111 122где 111 и 112 - одинаковы или различны и означают нитрил, СОО 113, где 113 означает С 1-С 4 алкил, или СО 114, где 114 означает С 1-С 4-алкил,в толуоле, ксилоле или каком-либо другом апротонном растворителе при температуре 20115 С и, при необходимости, подвергают взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами.11. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.Данное изобретение относится к Б,3-двузамещенным производным 9-деоксо-9 а-Ыэтенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А, новым полусинтетическим антибиотикам класса макролидов, обладающим антибактериальным действием, с общей формулой 1в которой 111 И 112 одинаковы или различны И представляют нитрил, карбоксильную группу с формулой СООКЗ, в которой КЗ- алкильная группа С 1-С 4, или кетогруппу с формулой СОКА, где К 4- алкильная группа С 1-С 4, а также к их аддитивным солям, образуемым неорганическими или органическими кислотами и применимым в фармакологии, к способу их получения, к способу получения фармацевтических композиций, а также к применению получаемых фармацевтических композиций для лечения бактериальных инфекций.9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А является макролидным антибиотиком, структура которого характеризуется 15-элементным макролактоновым кольцом, получаемым вследствие расширения 14-элементного кольца путем введения атома азота. В то же самое время он является первым синтезируемым соединением из новой группы полусинтетических макролидов, получаемых путем введения атома азота в 14-элементное макролактоновое кольцо азалида.Антимикробная активность упомянутого соединения, направленная против грамположительных микроорганизмов, равна активности эритромицина А и эритромицин-оксима,тогда как эритромицин А более активен против грамотрицательных микроорганизмов и клинических культур. Его стойкость в кислой среде, а также острая токсичность превосходят те же качества эритромицин-оксима, но до некоторой степени хуже, чем у эритромицина А.9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А получают в качестве промежуточного продукта при восстановлении 6,9-иминоэфира с помощью прямой перегруппировки Бекмана 9(Е)-оксима тозилхлоридом в смеси ацетона и воды (1 Эо 11 с 5., КоЬге 11 е 1 6., Ьа 2 агеу 511 6.,Ьорогаг 1 Т., ТашЬигазеу 2., Кашепат В., Ыа 31 А. и Уйскоуйс 1., С 11 еш 1. Бос. Рег 11 п Тгапз 1,1881, 1986).Для получения соединений, имеющих лучшие биологические свойства, приготавливали большое количество соединений, основанных на 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицине А как исходном веществе.Ацильные производные получали путем избирательного ацилирования 9-деоксо-9 ааза-9 а-гомоэритромицина А ангидридами карбоновой кислоты (1 Эо 11 с 5., КоЬге 11 е 1 6. и Ьа 2 агеу 511 6., АпйЬйойсз 1., 40, 1006, 1987). Путем изменения как температуры, так и времени реакции достигали избирательности ацилирования. Таким образом, с помошью реакции исходного соединения при комнатной температуре образовывали моно-, ди- и триацетиловь 1 е производные. Диацетиловую производную выделяли путем реакции исходного соединения с ангидридом карбоновой кислоты, тогда как моноацетиловую производную получали путем метанолиза исходного соединения, после чего удаляли 2-0 ацетильную группу. Триацетиловую производную образовывали путем увеличения вре В 17024 С 12005.06.30мени реакции. Тетраацетиловую производную образовывали путем ацетилирования 9 деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А при повышенной температуре (70 С).Вдобавок К этим соединениям получали также 9 а-1 Т-формил-, 9 а-1 Т-пропионил-, 20,9 а-1 Т-дипропионил- и 2-0,9 а-Ы-диформил-производнь 1 е 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А.0-метиловь 1 е циклические карбамать 1 получали путем метилирования трижды защищенного (3,9 а)-ди-1 Т-2-0-трис-(бензилхлороформата) с последующим лишением защиты путем удаления защитных групп в 2- и 3- позициях (КоЬгеЬе 1 6., Ьа 2 агеу 511 6., Ке 1 пег 1 с 2. и Щокйс 5., АпйЫойсз 1., 46, 1239, 1993), а Конечный продукт получали путем введения метиловой группы в 3-позицию с помощью восстановительного метилирования соответствующих 3-дез-1 Т-метиловых производных.11, 12-циклические Карбонаты получали с помощью переэстерификации 9-деоксо-9 ааза-9 а-гомоэритромицина А этиленкарбонатом в этиленацетате (Щокйс 5., КоЬгеЬе 1 6. и Ьа 2 агеу 511 6., Апйыойсз 1., 40, 1006, 1987). При испытаниях на ряде клинических культур полученный циклический карбонат показал в лабораторных условиях лучшую активность против грамотрицательных бактерий, чем эритромицин А.С помощью восстановительного метилирования азота в 9 а-позиции 9-деоксо-9 аметил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина получали азитромицин (Шокйс 5. и КоЬгеЬе 1 6., ВЕ 892357, 1982), который отличается стойкостью в кислотной среде, существенно усиленным проникновением в ткани и продолжительным биологическим периодом полураспада,а также обладает значительным антибактериальным воздействием на грамположительные и грамотрицательные бактерии и внутриклеточные патогенные микроорганизмы (Вг 131 п С.М., Ыа 3 е 1 А.А., Вотбпег 1., Везай К.А., 1 Э 1 Ьг 1 по .11., Ыошакошзка 1., Уйпсеш Ь, Шаггоиз К.М., 5 с 1 ауо 11 по Р.С., Еп 311511 А.Е., Кегзеша .А, Апбетзоп М.К., Вгепапа ЬА., Вогоуоу 111.,С 1 шос 11 ош 511 С.К., РатеПа .А., бйгагб А.Е., (Итака 13., НегЬеП С., Мапоизоз М. и Мазоп К,АпйЬйог 1., 41, 1029, 1988).Исходя из уровня предшествующего знания мы предполагаем, что 3,3-двузамещенные производные 9-деоксо-9 а-1 Т-этенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А и их аддитивные соли,образуемые с неорганическими и органическими кислотами и применяемые в фармакологии, способ их получения, а также способы приготовления фармацевтических препаратов и их применения до настоящего времени не описаны.Задача данного изобретения заключается в том, что 3,3-двузамещенные производные 9-деоксо-9 а-Ы-этенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А и их аддитивные соли, образуемые неорганическими и органическими кислотами и применимые в фармакологии, можно получить с помощью реакции 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А с замещенными этоксиметиленовь 1 ми производными и, если желательно, с помощью реакции полученных 343 двузамещеннь 1 х производных 9-доксо-9 а-1 Т-этенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А с неорганическими или органическими кислотами.НзС осн в которой 121 И 112 одинаковы или различны И представляют нитрил, карбоксильную группу с формулой СООКЗ, в которой КЗ- алкилЬная группа С 1-С 4, или кетогруппу с формулой СОКА, где К 4- алкилЬная группа С 1-С 4, а также их аддитивные соли, образуемые неорганическими или органическими кислотами и применимые в фармакологии, можно получить с помощью реакции 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А с обЩей формулой 11в которой 121 и 112 одинаковы или различны и представляют нитрил, карбоксильную группу с формулой СООКЗ, в которой КЗ- алкилЬная группа С 1-С 4 или кетогруппа с формулой СОК 4, где 114 - алкилЬная группа С 1-С 4. Реакцию выполняют в толуоле, ксилоле или каком-либо другом апротонном растворителе при температуре 20-115 С.Другой задачей данного изобретения являются применимые в фармакологии аддитивные соли, которые получают путем реакции Б,3-двузамещенных производных 9-деоксо 9 а-М-этенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А с эквимолярным количеством соответствуюЩей неорганической или органической кислоты, например соляной, иодистоводородной,серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, бензойной, бензолсулЬфоновой, метансулЬфоновой, лаурилсулЬфоновой, стеариновой, палЬмитиновой, янтарной,этилянтарной, лактобионовой, Щавелевой, салициловой кислоты и т.п., в растворителе,инертном к реакции.3,3-двузамещенные производные 9-деоксо-9 а-1 Т-этенил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А с обЩей формулой 1 и их аддитивные соли, образуемые неорганическими или органиче