9а-N-(N’-Карбамоил) – или 9а-N-(N’-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе

(12) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ 9 А(-КАРБАМОИЛ) - ИЛИ 9 А(-ТИОКАРБАМОИЛ) ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕОКСО-9 А-АЗА-9 А-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А,СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ(72) Авторы Неделько КУЮНДЖИЧ Габриела КОБРЕХЕЛ Желько КЕЛНЕРИЧ(57) Изобретение относится к 9 а(-карбамоиловым) и 9(-тиокарбамоиловым) производным 9 деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А, новым полусинтетическим антибиотикам с макроциклическим лактонным кольцом из ряда азалидов, с формулой где 1-С 3-алкил, С 6-С 10-арил, С 6-С 10-арил-С 1 С 3-алкил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо,имеющее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, а Х -О илиили их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Данное изобретение относится к 9 а(-карбамоильным) и 9(-тиокарбамоильным) производным 9-деоксо-9 а-аза-9 а- гомоэритромицина А, новым полусинтетическим антибиотикам с макроциклическим лактонным кольцом из ряда азалидов, обладающим антибактериальным действием. Эритромицин А является антибиотиком с макроциклическим лактонным кольцом, структура которого отличается 14-элементным макролактонным кольцом, имеющим карбониловую группу в положении С-9. Он был обнаружен Мак-Квайром в 1952 году (. , 1952, 2281) и свыше 40 лет считался на 4304 1 дежным и эффективным антимикробным средством при лечении заболеваний, вызываемых грамположительными и некоторыми грамотрицательными микроорганизмами. Однако в кислой среде он легко преобразуется в ангидроэритромицин А, неактивный метаболит С-6/С-12 спирокетальной структуры (Керат П. и др., 1971, 27362). Хорошо известно, что спироаннелирование агликонового кольца эритромицина А успешно ингибируется с помощью химического превращения кетонов С-9 или гидрокси-групп в положении С-6 и/или С-12. Путем оксимирования кетонов С-9 (Джокич и др.,., 1967, 1945) и последующего видоизменения полученного 9(Е)-оксима в 9-0-(2-метокси-этокси)-метилоксимэритромицин А(РОКСИТРОМИЦИН) (патент Франции 2.473.525) или в 9-эритромициламин (Этан Р.С. и др., ,1974, 392492) или в более сложную оксазиновую производную его - 9-деоксо-11-деокси-9,11-имино 2-(2 метоксиэтоксиэтилиден)-окси-9-эритромицин А (ДИРИТРОМИЦИН) (Лугар Пю и др., .., 1979, 9329), были синтезированы новые полусинтетические вещества с макроциклическим лактонным кольцом, основной характеристикой которых вдобавок к большей стабильности в кислой среде является лучшая фармакокинетика и длительный период полувыведения относительно исходного антибиотика - эритомицина А. В третьем способе модифицирования кетонов С-9 используется перегруппировка Бекмана для 9(Е)-оксима и восстановление полученного иминоэфира (патент 4.328.334, -1982) в 11-аза-10-деоксо 10-дигидроэритромицин А (9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А) при расширении 14-элементного кетолактонного кольца в 15-элементное азалактонное кольцо. Путем восстановительного -метилирования 9 ааминогруппы в соответствии с процессом Эшвейлера-Кларка (патент Бельгии 892.357) или путем предварительной защиты аминогруппы посредством преобразования в соответствующих -оксидах и последующего алкилирования и восстановления (патент 4.474.768) был синтезирован -метил-11-аза-10-деоксо-10 дигидроэритромицин А (9-деоксо-9 а-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А, АЗИТРОМИЦИН) прототип азалидовых антибиотиков, который вдобавок к широкому антимикробному диапазону, включающему грамотрицательные бактерии и внутриклеточные микроорганизмы, характеризуется специфическим механизмом переноса к месту применения, длительным периодом полувыведения и коротким периодом терапии. В ЕР 0.316.128 описываются новые 9 а-аллильные и 9 а-пропаргильные производные 9-деоксо-9 а-аза-9 агомоэритромицина А, а в патенте 4.492.688 описываются синтез и антибактериальная активность соответствующих циклических эфиров. В патентной заявке Хорватии 381-03/93-05/041 (559-93-1) описываются,кроме того, синтез и активность новых 9 а,11-циклических карбаматов деоксо-9 а-аза-11-деокси-9 агомоэритромицина и их -метиловых производных. Известно, что 9 а(-карбамоильные) и 9 а(-тиокарбамоильные) производные 9-деоксо-9 а-аза-9 агомоэритромицина А и приемлемые в фармакологии их аддитивные соли, образуемые с неорганическими и органическими кислотами, способ их приготовления, а также способы приготовления и применение фармацевтических композиций нигде еще не описывались. Установлено и является предметом данного изобретения, что 9(-карбамоильные) и 9 а(тиокарбамоильные) производные 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А - новые антибиотики с макроциклическим лактонным кольцом из ряда азалидов - и приемлемые в фармакологии их аддитивные соли, образуемые с неорганическими и органическими кислотами, могут быть приготовлены путем реагирования 9 деоксо-9 а-аза-гомоэритромицина А с изоцианатами или изотиоцианатами и необязательно - путем реагирования полученных 9 а(-карбамоильных) и 9 а(-тиокарбамоильных) производных 9-деоксо-9 а-аза-9 агомоэритромицина А с неорганическими и органическими кислотами. Новые (9 а(-карбамоильные) и 9 а(-тиокарбамоильные) производные 9-деоксо-9 а-аза-9 агомоэритромицина А с формулой где -1-С 3-алкил, 6-С 10-арил, 6-С 10-арил-С 1-С 3-алкил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо, имеющее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, а Х-О или , путем взаимодействия 9 деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А с изоцианатами или изотиоцианатами формулы 4304 1 гдеи Х имеют вышеуказанные значения, в толуоле, ксилоле или другом апротонном растворителе при температуре от 20 С до 110 С, причем соединения формулы , где- фенил, 1 - нафтил или 5- или 6 членное ароматическое кольцо, имеющее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, а Хили , получаютпосредством перегруппировки Курциуса азида соответствующей кислоты при повышенной температуре. Приемлемые в фармакологии кислые аддитивные соли, которые также представляют предмет данного изобретения, получают путем реагирования 9(-карбамоильных) и 9 а(-тиокарбамоильных производных 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А, по крайней мере, с эквимолярным количеством соответствующей неорганической или органической кислоты, например, соляной, йодистоводородной, серной,фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, бензойной, бензолсульфоновой, метансульфоновой,лаурилсульфоновой, стеариновой, пальмитиновой, янтарной, этилянтарной, лактобионовой, щавелевой, салициловой и подобных кислот в растворителе, инертном к реакции. Аддитивные соли выделяются путем выпаривания растворителя или, иначе, путем фильтрации после самопроизвольного осаждения или осаждения,вызванного добавлением неполярного сорастворителя. 9 а(-карбамоильные) и 9 а(-тиокарбамоильные) производные 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А с формулойи приемлемые в фармакологии аддитивные соли, образуемые с неорганическими или органическими кислотами, приобретают антибактериальную активность искусственно. Минимальные ингибиторные концентрации (МС) в мсг/мл определяются методом разбавления на микропластинках в соответствии с рекомендацией Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам. Из таблицы ясно, что испытанные стандартные штаммы и клинические культуры микрофлоры чувствительны к вновь синтезированным соединениям. Таким образом, они могут быть использованы для дезинфекции помещений, хирургических инструментов и людей и в качестве терапевтических средств при лечении инфекционных заболеваний у животных, особенно млекопитающих, и людей, заболеваний, вызываемых широким разнообразием грамположительных бактерий, микоплазм и патогенных микроорганизмов, которые чувствительны к соединениям с формулой . С этой целью вышеуказанные соединения и приемлемые в фармакологии их кислые аддитивные соли могут вводиться орально в обычных дозах от 0,2 мг на килограмм массы тела ежедневно до 250 мг/кг в день, наиболее предпочтительно от 5 до 50 мг/кг в день, или парентерально в виде подкожных и внутримышечных инъекций. Антибактериальнаяактивность новых 9 а(-карбамоильных) и 9 а(-тиокарбамоильных) производных 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А в сравнении с исходным амином Испытываемый микроорганизмАТСС 12228 АТСС 6538 АТСС 10240 АТСС 80438236 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А. Цифры обозначают вновь синтезируемые соединения из соответствующих примеров. Способ приготовления 9(-кбамоильных) и 9(-тиокарбамоильных) производных 9-деоксо 9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А в соответствии с данным изобретением иллюстрируется следующими примерами, которые никоим образом не должны истолковываться как ограничения его объема. Пример 1. 9-деоксо-9 а(-изопропил-карбамоил)-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А Смесь 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А (7,27 г, 0,01 моля), изопропил-изоцианата (0,94 г, 0,011 моля) и толуола (40 мл) перемешивают в течение 1 часа при температуре 30 С. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении (40 С) до степени высушивания, при которой получается сырой 9-деоксо-9-(-изопропил-карбамоил)-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А (7,0 г, 86,2 ), точка плавления 128-136 С. С по 3 4304 1 мощью перекристаллизации полученного продукта из метаноло-водной смеси получают хроматографически гомогенное вещество, обладающее следующими физико-химическими постоянными Точка плавления - 135-144 С, -(-66)-2(10010020),0,351. СНС 3-СН 3 ОН-конц.Н 4 Н(610,1),0,553(КВ) см-1 1730, 1625, 1515, 1455, 1380, 1270, 1165, 1050, 950 1(300 , 3) 5,00(1,-13), 4,85(1, -1), 4,47(1 Н,Н-1), 4,02(1 Н, Н-3), 3,91(1 Н, СН(СН 3)2, 3,50(1 Н, Н-5), 3,43(1, -9), 3,28(3 Н, 3-ОСН 3), 2,49(1, 9), 2,326 Н, 3-(3)2, 2,32(1 Н, Н-8), 1,62(1 Н, Н-7 а), 1,29(3 Н, 10 СН 3) 1,146 Н, -СН(СН 3)2, 1,13(1 Н, Н-7), 1,04(3 Н, 8-СН 3). 13(75, 3) 175,5(С-1), 158,2(9-), 103,8(С-1), 96,0(С-1), 87,9(С-5), 78,8(С 3), 48,8(3-ОСН 3), 45,5(С-2), 42,2-СН(СН 3)2, 39,93-(3)2, 27,4(С-8), 22,9 СН(СН 3)2, 20,5 (8-СН 3), 12,2(10-СН 3). Примечание- тонкослойная хроматография- инфракрасный анализ- ядерный магнитный резонанс. Пример 2. 9-деоксо-9 а(4-метил-5-оксазол)-карбамоил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А Смесь 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А (4,8 г, 0,0065 моля) и сухого толуола (30 мл) нагревали в течение 15 минут при температуре кипения, а затем с помощью перегонки при пониженном давлении (40 С) выпаривали до сухого состояния. Полученный осадок взвешивали в ацетоне (20 мл), суспензию перемешивали при комнатной температуре, а затем полученные кристаллы отфильтровывали, чтобы дать 9-деоксо-9 а(4-метил-5-оксазол)-карбамоил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А (5,4 г, 93,3 ), точка плавления 174177 С. С помощью перекристаллизации из горячего ацетона получали хроматографически гомогенный продукт, имеющий следующие физико-химические постоянные Точка плавления - 181-183 С, -(-6-6)-2(10010020),0,149. СНС 3-СН 3 ОН-конц.Н 4 Н(610,1),0,491 см-1 1730, 1680, 1655, 1490, 1460, 1380, 1170, 1050, 755, 660. 1 9,02(9), 7,95(-), 5,71(1, Н-13), 5,15(1 Н, Н-1), 4,94(1 Н, Н (300 ,5, 50 С) 1), 4,77 (1 Н, Н-3), 4,07(1 Н, Н-5), 3,96(1 Н, Н-9 а), 3,44(3 Н, 3-ОСН 3),2,50(1 Н, Н-9), 2,326 Н, 3-(3)2, 2,34(1 Н, Н-8), 2,35(1 Н, Н-7 а),1,68(3 Н, 10-СН 3), 1,97(1 Н, Н-7), 1,09(3 Н, 8-СН 3). 13(75 ,5, 50 ) 177,2(С-1), 157,2(9-), 104,2 (-1), 96,9(-1), 86,6(-5),80,59(-3), 50,1(3-ОСН 3), 46,5(С-2), 42,2(С-4), 41,03-(СН 3)2,29,1(-8), 21,2(8-СН 3), 14,1(10-СН 3), 149,9, 142,2, 128,2 и 12,2 (4 метил-5-оксазол). Примечание здесь и далее обозначения те же, что и в примере 1. Пример 3. 5-деоксо-9 а(2-фурил)-карбамоил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А По аналогии со способом, описанном в примере 2, из 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А (2,18 г,0,003 моля), азида 2-фуранкарбоновой кислоты (0,5 г, 0,0036 моля) и толуола (15 мл) получали смолистый остаток (2,1 г), из которого с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, используя растворную композицию СНС 3-СН 3 ОН (73), получали 9-деоксо-9 а(2-фурил)-карбамоил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин (1,7 г, 77 ), обладающий следующими физико-химическими постоянными Точка плавления - 155-159 С 4304 1 Пример 4. 9-деоксо-9 а(4-пиридил)-карбамоил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицинПо аналогии со способом, описанным в примере 2, из 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А (2,18 г,0,003 моля), азида изоникотиновой кислоты (0,53 г, 0,0036 моля) и толуола (15 мл) получали смолистый осадок (2,26 г), из которого с помощью перекристаллизации из метаноловодной смеси получали 9-деоксо-9 а(4-пиридил)-карбамоил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А(1,9 г, 74,8 ), имеющий следующие физикохимические постоянные Точка плавления - 149-153 С, -(-66)-2(10010020),0,089. СНС 3-СН 3 ОН-конц.Н 4 Н(610,1),0,441. 1730, 1650, 1590, 1510, 1460, 1380, 1330, 1280, 1165, 1050, 1000, 955,(СНС 3)см-1 900, 830, 730 1(300 , ) 8,66(9), 8,25, 7,35(4-пиридил), 5,16(1 Н,Н-13), 4,89(1 Н, Н-1),4,52(1 Н, Н-1), 4,15(1 Н, Н-3), 3,53(1 Н, Н-05), 3,51(1 Н, Н-9 а), 3,33(3 Н,3-ОСН 3), 3,28(1 Н, Н-9),2,34(6 Н, 3-(СН 3)2, 2,28(1 Н, Н-8), 1,62 (1 Н, Н-7 а),1,23(1 Н, Н-7), 1,36(3 Н,10-СН 3), 1,04(3 Н, 8-СН 3). 13(75 , ) 176,1(С-1), 155,5(9-), 102,2(С-1), 95,5(С-1), 84,3(С-5), 78,7(С-3),48,9(3-ОСН 3), 44,8(С-2), 40,2(-4), 40,43-(СН 3)2, 27,8(-8), 20,2(8-СН 3),14,4(10-СН 3), 149,8, 148,0, 113,9(4-пиридил). Пример 5. 9-деоксо-9(-фенил-карбамоил)-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А По аналогии со способом, описанным в примере 2, из 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А (2,0 г,0,0027 моля), азида бензойной кислоты (0,5 г, 0,0034 моля) и толуола (15 мл) получали смолистый остаток(2,43 г), из которого с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, используя растворную композицию 22- 3 (8515), получали 9-деоксо-9 а(-фенил-карбамоил)-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А(1,4 г, 61,4 ), имеющий следующие физико-химические постоянные Точка плавления - 126-130 С, -(-66)-2(10010020),0,345 СНС 3-СН 3 ОН-конц.Н 4 Н(610,1),0,637. 1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455, 1380, 1315, 1240, 1165, 1045, 950,см-1 895, 755, 690 1(300 , ) 8,11(9), 7,30, 7,35 (фенил), 5,05, (1,-13), 4,79(1, -1,4,46(1, -1), 4,04(1 Н, Н-3), 3,46(1 Н, Н-5), 3,28(1 Н, Н-9 а), 3,23(3 Н, 3 ОСН 3), 3,16(1 Н, Н-9),2,346 Н,3-(СН 3)2, 2,16(1 Н, Н-8), 1,58(1 Н, Н-7 а),1,15(1 Н, Н-7), 1,25(3 Н, 10-СН 3) 0,90(3 Н, 8-СН 3). 13 С(75 , ) 175,6(С-1), 156,1(9-), 102,0(С-1), 95,4(-1), 84,4(-5), 78,5(3), 48,9(3-ОСН 3), 44,6(С-2), 39,4(С-4), 40,13-(СН 3)2, 27,3(-8), 20,0(8 СН 3), 14,0(10-СН 3), 140,6, 127,9 и 114,4 (фенил). Пример 6. 9-деоксо-9 а(-бензил-карбамоил)-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А По аналогии со способом, описанным в примере 1, из 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А (7,27 г,0,01 моля), бензилизоцианата (1,33 г, 0,01 моля) и толуола (15 мл) получали смолистый осадок (8,4 г), из которого с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, используя растворную композицию СНС 3 СН 3 ОН (73), получали 9-деоксо-9 а-(-бензил-карбамоил)-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А (6,5 г, 75,6 ),имеющий следующие физико-химические постоянные Точка плавления - 142-144 С 4304 1 Пример 7. 9-деоксо-9 а(-бензил-тиокарбамоил)-9 а-аза-9 а-гомоэритромицинПо аналогии со способом, описанным в примере 1, из 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А (7,27 г,0,01 моля), бензилизотиоцианата (1,50 г, 0,01 моля) и толуола (30 мл) при перемешивании реакционной смеси в течение 8 часов при температуре 30 С выделяли смолистый осадок (8,6 г), из которого с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, используя растворную композицию СНС 3-СН 3 ОН (73), получали 9 деоксо-9 а(-бензил-тиокарбамоил)-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А, имеющий следующие физикохимические постоянные Точка плавления - 119-122 С, -(-66)-2(10010020),0,370 СНС 3-СН 3 ОН-конц.Н 4 Н(610,1),0,689.м-1 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700. 1(300 , 3) 7,36, 4,85, 4,72(-СН 2-С 6 Н 5), 4,75(1, -13), 4,87(1, -1), 4,41(1, -1),4,10(1, -3), 3,81(1, -11), 3,49(1 Н, Н-5), 3,30(3 Н, 3-ОСН 3), 3,03(1 Н,Н-4), 2,346, 3-(3)2, 2,31(1 Н, Н-8), 1,52(1 Н, Н-7 а), 1,26(1 Н, Н-7),1,31(3 Н, 10-СН 3), 0,96(3 Н, 8-СН 3). Пример 8. 9-деоксо-9 а(-нафтил)-карбамоил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А По аналогии со способом, описанным в примере 1, из 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А (7,27 г,0,01 моля), -нафтилизоцианата (167 г, 0,01 моля) и толуола (40 мл) с помощью перемешивания реакционной смеси в течение 1 часа при температуре 20 С выделяли смолистый остаток (9,0 г), из которого с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, используя растворную композицию СНС 3-СН 3 ОНконц.Н 4 ОН (610,1), получали 9-деоксо-9 а(-(-нафтил)-карбамоил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А(7,8 г, 86,6 ), имеющий следующие физико-химические постоянные Точка плавления - 134-137, -(-66)-2(10010020),0,335. СНС 3-СН 3 ОН-конц.Н 4 Н (610,1),0,658.(СНС 3) см-1 1740, 1635, 1530, 1500, 1455, 1380, 1340, 1265, 1160, 1050, 1010, 960,890, 795, 775, 735, 700. Композиции, полученные согласно настоящего изобретения, могут применяться в медицине и ветеринарии и могут назначаться в любой удобной дозе. Например, активные композиции, применяемые в терапии, могут назначаться в таких оральных формах, как таблетки, капсулы, пилюли, суспензии, сиропы и эмульсии. Оральные формы имеют предпочтение. В композициях, полученных согласно настоящего изобретения, активные компоненты могут использоваться вместе с дополнительными активными веществами или без них и обычно назначаются вместе с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (далее названными обобщающе материал носителя), которые выбирают в зависимости от предполагаемой формы назначения и обычно используют в фармацевтической практике. Например, для орального применения в форме таблеток или капсул активный компонент, полученный согласно настоящего изобретения, может быть соединен с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким, как лактоза, крахмал, сукроза, глюкоза, метилцеллюлоза и их производными дикальций фосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и другие восстановительные и невосстановительные сахара, стеарат магния, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция и т.п. Для орального применения в жидкой форме лекарственный компонент может быть соединен с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, например этанолом, глицерином, водой и т.п. Кроме того, при желании или при необходимости могут использоваться в смеси подходящие связующие вещества, смазки,дезинтегрирующие вещества, а также окрашивающие и ароматизирующие вещества. Стабилизирующие вещества, такие, как антиоксиданты (ВНА, ВНТ, пропигаллат, аскорбат натрия, лимонная кислота), также могут быть добавлены для стабилизации лекарственных форм. Пример. Ингредиент МассаАктивный ингредиент 20-80 Микрокристаллическая целлюлоза 20-80 Лактоза 10-80 Стеариновая кислота 1-3 Кукурузный крахмал 10-50 Стеарат магния 0,1-1,5 Тальк 0,5-5. 4304 1 Активные компоненты (0,2-1,0) микрокристаллической целлюлозы и часть стеариновой кислоты смешивают в течение 2-10 мин. Полученную смесь пропускают через сито 2, а затем смешивают с лактозой, кукурузным крахмалом, а остальное составляет стеариновая кислота. Затем добавляют стеарат магния и тальк. Полученную смесь затем прессуют в виде таблеток., где- 1-С 3-алкил, С 6-С 10-арил, С 6-С 10-арил-С 1-С 3-алкил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо,имеющее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода Х - О или ,или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. 2. Соединение формулыпо п. 1, где- 1-С 3-алкил, а Х - О. 3. Соединение по п. 2, где- изопропил. 4. Соединение формулыпо п. 1, где- С 6-С 10-арил, а Х - О. 5. Соединение по п. 4, где- фенил. 6. Соединение по п. 4, где- 1-нафтил. 7. Соединение формулыпо п. 1, где- 5- или 6-членное ароматическое кольцо, имеющее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, а Х - О. 8. Соединение по п. 7, где- 4-метил-5-оксазолил. 9. Соединение по п. 7, где- фурил. 10. Соединение по п. 7, где- 4-пиридил. 11. Соединение формулыпо п. 1, где- С 6-С 10-арил-С 1-С 3-алкил, а Х - О. 12. Соединение по п. 11, где- бензил. 13. Соединение формулыпо п. 1, где- С 6-С 10-арил-С 1-С 3-алкил, а Х - . 14. Соединение по п. 13, где- бензил. 15. Соединение формулыпо любому из пп. 1-14 для приготовления фармацевтических композиций, обладающих антибактериальной активностью. 16. Способ получения 9 а(-карбамоил)- или 9 а(-тиокарбамоил) производных 9-деоксо-9 а-аза 9 а-гомоэритромицина А формулы где- 1-3-алкил, 6-С 10-арил, С 6-С 10-арил-1-3-алкил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо,имеющее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, а Х - О или , путем взаимодействия 9-деоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А с изоциа-натами или изотиоцианатами формулы 4304 1 гдеи Х имеют вышеуказанные значения, в толуоле, ксилоле или другом апротонном растворителе при температуре от 20 С до 110 С, причем соединения формулы , где- фенил, 1-нафтил или 5- или 6 членное ароматическое кольцо, имеющее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, а Хили , получаютпосредством перегруппировки Курциуса азида соответствующей кислоты при повышенной температуре. 17. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное в антибактериальном отношении количество соединения формулыпо п. 1. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.