Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ получения фармацевтической композиции

07 9/09, 61 31/685 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ПРОИЗВОДНЫЕ ФОСФОЛИПИДОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ,ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ(71) Заявитель АСТА МЕДИКА АГ(73) Патентообладатель АСТА МЕДИКА АГ(57) 1. Производные фосфолипидов общей формулы где 5 - линейный или разветвленный С 10-С 24-алкил, который может содержать от одной до трех двойных и/или тройных связей А - простая связь или одна из групп формул 3733 1 где 7 - линейный С 1-С 4-алкил,причем группы формул - ориентированы так, что атом кислорода связан с атомом фосфора соединения общей формулыХ - кислород или сера А 1 - линейный или разветвленный С 2-С 10-алкил, где 8, 9, 10 одинаковые или различные и независимо друг от друга обозначают водород, линейный, разветвленный или циклический С 1-С 6-алкил, или два из этих радикалов могут образовывать цикл, - Р, ,или . 2. Соединения общей формулыпо п. 1, обладающие противоопухолевой активностью. 3. Соединения общей формулыпо п. 1 или 2, гдеявляетсяили , обладающие противолейшманиозной активностью. 4. Способ получения соединений общей формулы , включающий взаимодействие соединения общей формулы 5,где 5, Х и А имеют значения, указанные в п. 1,с оксихлоридом фосфора, при необходимости, в присутствии растворителя, дальнейшее взаимодействие полученного промежуточного продукта с соединением общей формулы,где А 1 и 6 имеют значения, указанные в п. 1,и последующий гидролиз. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что полученный продукт дополнительно обрабатывают совместным Н-ОН-ионообменником или последовательно кислым и основным ионообменником. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием, содержащая в качестве активного начала, по меньшей мере, одно соединение общей формулыпо п. 2. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая противолейшманиозным действием, содержащая в качестве активного начала, по меньшей мере, одно соединение общей формулыпо п. 3. 8. Способ получения фармацевтической композиции по п. 6 или 7, включающий смешение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения общей формулы , с одной или более фармацевтически приемлемыми целевыми добавками и последующую переработку полученной смеси в обычные лекарственные формы. Данное изобретение относится к области фармацевтически ценных веществ и касается обладающих высокой фармацевтической активностью производных фосфолипидов, способа их получения, содержащего их лекарственного средства и способа получения этого средства. Длинноцепочечные алкилфосфохолины с антимикробной активностью описываются Капе ап и др., 9, 1452 (1984). Европейская патентная заявка 108565 (заявитель ), где 1 обозначает алифатический углеводородный остаток с 8-30 С-атомами,остатки 2, 3 и 4 являются одинаковыми или разными и обозначают водород или низшие алкильные остатки, или где группа 2, 3 и 4 обозначает циклическую аммониевую группу, иобозначает 0 или 1. Для этих соединений указывается противоопухолевое действие, а также противогрибковое действие. Задачей изобретения является получение веществ с высокой противоопухолевой и противолейшманиозной активностью. Для этого, согласно изобретению, предлагаются производные фосфолипидов общей формулы где 5 - линейный или разветвленный С 10-С 24-алкил, который может содержать от одной до трех двойных и/или тройных связей А - простая связь или одна из групп формул где 7 - линейный С 1-С 4-алкил,причем группы формул - ориентированы так, что атом кислорода связан с атомом фосфора соединения общей формулыХ - кислород или сера А 1 - линейный или разветвленный С 2-С 10-алкил, где 8, 9, 10 одинаковые или различные и независимо друг от друга обозначают водород, линейный, разветвленный или циклический С 1-С 6-алкил, или два из этих радикалов могут образовывать цикл, - Р, ,или . 3733 1 Соединения общей формулыобладают противоопухолевой активностью, а в случаях, когдаявляетсяили , также обладают противолейшманиозной активностью. Еще одним объектом изобретения является способ получения соединений общей формулы , включающий взаимодействие соединения общей формулы 5,где 5, Х и А имеют значения, указанные выше,с оксихлоридом фосфора, при необходимости, в присутствии растворителя, дальнейшее взаимодействие полученного промежуточного продукта с соединением общей формулы,где А 1 и 6 имеют значения, указанные выше,и последующий гидролиз. В предпочтительном варианте полученный продукт дополнительно обрабатывают совместным Н-ОНионообменником или последовательно кислым и основным ионообменником. Объектами изобретения также являются фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевым и противолейшманиозным действием, содержащие в качестве активного начала, по меньшей мере, одно соединение общей формулы . Объектом изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения общей формулы , с одной или более фармацевтически приемлемыми целевыми добавками и последующую переработку полученной смеси в обычные лекарственные формы. Предлагаемые, согласно изобретению, соединения можно применять для терапии опухолей и для лечения кожных и аутоиммунных заболеваний. Для терапии заболеваний, вызванных простейшими, пригодны, например, соединения формулысв значениии . Сверх того, все соединения особенно пригодны в качестве средств против опухолевых заболеваний. Предлагаемые, согласно изобретению, соединения пригодны для терапии заболеваний крови, как, например, анемий, которые могут возникать в сочетании с опухолевыми заболеваниями. Далее, предлагаемые, согласно изобретению, соединения можно применять для терапии заболеваний костной системы, например остеопороза. Далее, соединения формулыможно использовать для терапии вирусных заболеваний и бактериальных инфекций. Соединения отличаются низкой токсичностью. Так, соединения, согласно примеру 3, при одноразовом введении перрорально мыши имеет ЛД 50 более, чем 1470 мг/кг веса тела. Ниже подробнее описывается способ получения заявленных соединений. Первая стадия способа состоит во взаимодействии оксихлорида фосфора со спиртом, тиоспиртом или амином в среде галогенированных углеводородов, насыщенных простых циклических эфиров, ациклических простых эфиров, насыщенных углеводородов с 5-10 С-атомами, жидких ароматических углеводородов, которые также могут быть замещены галогенами (в особенности хлором), или в смесях из вышеупомянутых растворителей, или без растворителей, в случае необходимости в присутствии обычного для этой цели основного вещества. В качестве галогенированных углеводородов принимают во внимание, например, углеводороды с 1-6 Сатомами, причем один или несколько или все атомы водорода могут быть заменены атомами хлора. Например, используют метиленхлорид, хлороформ, этиленхлорид, хлорбензол, дихлорбензол. В случае если речь идет о замещенных галогенами ароматических углеводородах, то они предпочтительно замещены одним иди двумя атомами галогенов. В качестве насыщенных циклических простых эфиров можно применять, например, простые эфиры с 56-членными кольцами, которые состоят из атомов углерода и одного или двух атомов кислорода. Примерами таких эфиров являются тетрагидрофуран и диоксан. Ациклические простые эфиры состоят из 2-8 С-атомов и являются жидкими. Например, принимают во внимание диэтиловый эфир, диизобутиловый эфир, метил-трет.-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир. В качестве насыщенных углеводородов принимают во внимание неразветвленные и разветвленные углеводороды, которые состоят из 5-10 атомов углерода и являются жидкими. Например, принимают во внимание пентан, гексан, гептан, циклогексан. В качестве ароматических углеводородов принимают во внимание, например, бензол и алкилзамещенные бензолы, причем алкильные заместители состоят из 1-5 С-атомов. 4 3733 1 В качестве основных веществ, как для реакции оксихлорида фосфора со спиртом, тиоспиртом или амином, так и также для последующего взаимодействия с солью фосфония, стибония или висмутония, принимают во внимание амины, например алифатические амины формулы 678, причем 6, 7 и 8 являются одинаковым или разными и обозначают водород или С 1-С 6-алкил, или также ароматические амины, как пиридин или пиколин. Далее, можно применять, например, хинолин, диизопропиламин, изохинолин, триэтиламин, основание (Хюнига /, , . . 91 380 (1958). При реакции взаимодействия с солью фосфония, стибония или висмутония необходимые здесь основные вещества можно добавлять одновременно или также перед введением соли фосфония, стибония или висмутония. Для этой реакции в каждом случае необходим растворитель, т.е. в случае, если первую стадию реакции осуществляют без какого-либо растворителя, то теперь его нужно добавлять. Молярное соотношение оксихлорида фосфора к спирту, тиоспирту или амину составляет, например,1,51 - 0,81. В случае если реакцию охсихлорида фосфора со спиртом, соответственно, тиоспиртом или амином осуществляют в присутствии основного вещества, то количество основного вещества составляет, например, 1-3 моля, в расчете на 1 моль РОС 3. Для последующего взаимодействия с солью фосфония, стибония или висмутония используемое количество основного вещества составляет, например, 1-5 моль, в расчете на 1 моль спирта, тиоспирта или амина. Реакционная температура при взаимодействии оксихлорида фосфора со спиртом, тиоспиртом или амином составляет от -30 С до 30 С, предпочтительно от 15 С до 0 С, в особенности 10 С - 0 С. Время этой реакция составляет, например, 0,5-5 часов, предпочтительно 1-3 часа, в особенности 1,5-2 часа. В случае, если реакцию проводят в присутствие основного вещества, то она протекает в общем быстро(примерно за 30 минут). Полученный продукт, без выделения и очистки, в инертном растворителе, вводят во взаимодействие с солью фосфония, стибония, арсония или висмутония формулы,где А 1 и 6 имеют вышеуказанные значения. Арсенохолин и его соли можно получать, например, согласно данным К. ,(1987), 1, с. 403-412, методикам. Сообразно с этим соль фосфония, стибония или висмутония добавляют порциями или сразу полностью. В качестве кислот соли фосфония, стибония или висмутония принимают во внимание соли с неорганическими кислотами (как, например, серная кислота, соляная кислота), далее, соли с органическими кислотами,как, например, уксусная кислота, птолуолсульфокислота и подобные. Эту стадию реакции осуществляют в инертном растворителе. В качестве растворителей здесь принимают во внимание такие же, которые применяют для взаимодействия оксихлорида фосфора со спиртом, тиоспиртом или амином, в случае, если это взаимодействие осуществляют в растворителе. Затем прикапывают основное вещество растворенным в одном из указанных растворителей или без растворителя. Предпочтительно в качестве растворителей для основных веществ здесь применяют галогенированные углеводороды, насыщенные циклические простые эфиры, ациклические простые эфиры, насыщенные углеводороды с 5-10 С-атомами, жидкие ароматические углеводороды или смеси из вышеупомянутых растворителей. Здесь речь идет о таких растворителях, которые можно применять для взаимодействия оксихлорида фосфора со спиртом, тиоспиртом или амином. Благодаря добавке основного вещества температура повышается. Необходимо, чтобы температура поддерживалась в пределах 0-40 С, предпочтительно 10-30 С, в особенности 15-20 С. Реакционную смесь затем перемешивают еще при 5-30 С, предпочтительно при 15-25 С (например, в течение 1-40 часов, предпочтительно 3-15 часов). Гидролиз реакционной смеси осуществляют путем добавки воды, причем температуру нужно поддерживать при 10-30 С, предпочтительно 15-30 С, в особенности 15-20 С. Вышеупомянутая реакционная смесь гидролиза может содержать основные вещества. В качестве таких основных веществ принимают во внимание карбонаты и гидрокарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов. Для полноты гидролиза затем перемешивают еще 0,5-4 часа, предпочтительно 1-3 часа, в особенности 1,5-2,5 часа, при температуре 10-30 С, предпочтительно 15-25 С, в особенности 18-22 С. Реакционный раствор затем промывают смесью воды со спиртами (предпочтительно алифатическими насыщенными спиртами с 1-4 С-атомами), которая может содержать еще основное вещество. Соотношение компонентов в смеси водаспирт может составлять, например, 5-0,5, предпочтительно 1-3 (по объему). 3733 1 В качестве основных веществ для промывной жидкости принимают во внимание, например, карбонаты и гидрокарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, а также аммиак (например, водный аммиак). Особенно предпочтителен 3 -ный раствор карбоната натрия. В случае необходимости затем можно осуществлять промывку реакционного раствора с помощью кислого раствора. Кислую промывку предпочтительно осуществляют для удаления непрореагировавших основных частей реакционного раствора, в особенности при применении метиленхлорида в качестве растворителя. Промывной раствор состоит из смеси воды со спиртами. Предпочтительно принимают во внимание смеси из алифатических насыщенных спиртов с 1-4 С-атомами, причем в случае необходимости в них может присутствовать кислое вещество. Соотношение компонентов в смеси водаспирт может составлять, например, 5-0,5, предпочтительно 1-3 (по объему). В качестве кислого вещества для промывной жидкости принимают во внимание, например, соляную кислоту, серную кислоту или винную кислоту и лимонную кислоту. Особенно предпочтителен 10 -ный водный раствор соляной кислоты. Затем еще раз промывают смесь воды со спиртами. Предпочтительно принимают во внимание смеси из алифатических насыщенных спиртов с 1-4 С-атомами, причем в случае необходимости в них может еще присутствовать основное вещество. Соотношение компонентов в смеси водаспирт может составлять, например, 5-0,5, предпочтительно 1-3. Промытые фазы затем объединяют и обычным образом сушат, и после этого растворитель (предпочтительно при пониженном давлении, например, 5-100 гПа), в случае необходимости после добавки 150-1000 мл, предпочтительно 300-700 мл, в особенности 450-550 мл, алифатического спирта (в расчете на 1 моль сухого продукта), удаляют. В качестве спиртов предпочтительно принимают во внимание насыщенные алифатические спирты с длиной цепи 1-5 С-атомов. Особенно предпочтительны в качестве спиртов при этом н-бутанол, изопропанол. Целью этой спиртовой обработки является более полное удаление остаточной воды. Таким образом, полученный продукт можно очищать обычным образом (например, путем хроматографии, перекристаллизации). Соединения, согласно изобретению, получают также описанным ниже способом. Этот способ состоит во введении во взаимодействие циклического сложного триэфира фосфорной кислоты с соединением формулы (Х) или . Циклический сложный эфир фосфорной кислоты получают, согласно европейскому патенту 108565, путем взаимодействия циклического хлорангидрида сложного диэфира фосфорной кислоты со спиртом. Соединение формулы причем 2 или 3,при повышенной температуре и в инертном растворителе вводят во взаимодействие с соединением формулы(значения радикалов и индексов см. в формуле (. В качестве инертных растворителей принимают во внимание алифатические нитрилы, например, как ацетонитрил, пропионитрил, далее, полярные растворители, как -метилпирролидон, диметилформамид, диметилацетамид. Реакционная температура составляет 30-140 С, предпочтительно 50-120 С, особенно 70-100 С. Можно работать как при атмосферном давлении, так и также при повышенном давлении, причем давление составляет 1000-2000 гПа, предпочтительно 1000-1750 гПа и в особенности 1000-1500 гПа. Продолжительность реакции составляет 0,5-4 часа когда работают при повышенном давлении, например, при 1500 гПа, и 85 С, то продолжительность реакции составляет 2 часа. 6 3733 1 Кроме того, соединения, согласно изобретению, можно получать также нижеописанным способом. Взаимодействие активированных производных сложных эфиров фосфорной кислоты Этот способ состоит во введении во взаимодействие гидрофосфата с соединениями общей формулы,причем в формуле 1, , А, А 1 и 6 имеют вышеуказанные значенияобозначает группу согласно формуламили . НО в формуле для гидрофосфата может быть заменен галогенидом, тозилатом, мезилатом и трифлатом. В качестве водоотнимающих средств в реакции конденсации можно применять карбодиимиды, как, например, дициклогексилкарбодиимид. В качестве растворителей для варианта способа принимают во внимание апротонные, полярные растворители, как, например, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, метилпирролидон, и хлорированные углеводороды. Температура составляет, например, 20-80 С, особенно предпочтительно 40-60 С. Продолжительность реакции составляет, например, 4 часа. Соединения по изобретению получают также тем, что соединение общей формулы , которое представляет собой активированный на алифатическом остатке сложный эфир фосфорной кислоты где 1 хлор, бром, мезилат, тозилат или йод (остальные символы имеют вышеуказанные значения), вводят во взаимодействие с соединением формулыили формулы . Эту реакцию осуществляют известным образом без растворителя или в инертном растворителе при температурах 50-150 С. В качестве растворителей принимают во внимание таковые, указанные в способе 2. Вслед за указанной выше реакцией осуществляют взаимодействие с кислотосвязующими, соответственно галогенид-связующими веществами, как, например, 2 О 3, и с основаниями, например, с карбонатами щелочных и щелочноземельных металлов и органическими аминами. В качестве растворителей служат алифатические спирты, например метанол, этанол и изопропанол. Можно работать при повышенной температуре. При выполнении всех реакций нужно соблюдать обычное в химии металлоорганических веществ исключение влаги и кислорода воздуха. Все четыре способа можно выполнять с проведением дополнительной стадии очистки. Очистку вышеполученного соединения можно осуществлять тем, что остаток, который получают после выпаривания реакционной среды, в случае необходимости при пониженном давлении, растворяют в органическом растворителе(предпочтительно в низших спиртах с содержанием воды 0-4 , как, например, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол) и обрабатывают с помощью совместного Н-ОН-ионообменника или последовательно с помощью кислого и основного ионообменников. Полученный фильтрат в таком случае перемешивают с совместным Н-ОН-ионообенником, например, как АмберлитМВ 3, например, в течение 1-5 часов, предпочтительно 2-х часов, при температуре 10-50 С, предпочтительно 20 С. Вместо совместного Н-ОНионообмениика очистку можно осуществлять также последовательно с помощью кислого ионообменника и основного ионообменника. В качестве ионообменников можно применять все нерастворимые твердые вещества, которые содержат ионообменивающиеся группы. Кислыми ионообменниками являются такие, которые содержат, например, кислые группы, как сульфокислотные группы, карбоксильные группы. Примерами являются ионообменники с сульфокислотными группами на полистирольной матрице, как, например,1 12020 или 100. Слабокислыми ионообменниками являются, например, такие, которые на основе матрицы из полиакриловой кислоты, как, например,1 76,433 или , содержат группы карбоновой кислоты. В качестве основных ионообменников принимают во внимание, например такие, которые на полимерной матрице (например, полистирольная матрица) несут первичные, вторичные, третичные или четвертичные амино-группы, как, например, 101 А 1023483653751 67 7 3733 13751 458 и 132. Совместными Н-ОН-ионообменниками являются смеси из кислых и щелочных ионообменных смол, как,например,1,2,3 и 6. Впрочем, нужно сослаться на, 5-е издание (1989), т.14, . 450, где описаны все имеющиеся в продаже ионообменники, которые можно использовать в способе очистки. После съема веществ с ионообменной смолы выпаривают при пониженном давлении (например, 20 торр 200 торр) при 40-70 С и после этого перекристаллизуют из галогенированных углеводородов, насыщенных алифатических кетонов, смесей спиртов с кетонами или из насыщенных или ароматических углеводородов. В качестве галогенированных углеводородов для перекристаллизации принимают во внимание, например, углеводороды с 1-6 С-атомами, причем один или несколько или все атомы водорода могут быть заменены на атомы хлора. Например, можно применять метиленхлорид, хлороформ, этиленхлорид, хлорбензол. В качестве спиртов принимают во внимание насыщенные алифатические спирты с 1-6 С-атомами и 1-3 мя гидроксильными группами. В качестве кетонов принимают во внимание насыщенные, алифатические кетоны с 3-6 С-атомами. Соотношение компонентов в смеси спирткетон составляет от 11 до 15 (по объему). Особенно предпочтительна смесь этанола с ацетоном в соотношении 11 (по объему). В качестве насыщенных или ароматических углеводородов принимают во внимание высокопящий петролейный эфир, толуол, ксилол, этилбензол. Предлагаемые, согласно изобретению, соединения формулыотличаются низкой токсичностью при хорошем противоопухолевым действии. Например, соединение, согласно примеру 1, в опыте на 1210-культуре клеток имеет ЭК 902,9 мкг/мл. ЭК 90 представляет собой эффективную концентрацию противоопухолеводействующего вещества в м/мл,котораяподавляет рост раковых клеток на 90 по сравнению с контрольным опытом без добавки противоопухолеводействующего вещества. Пример 1. Внутренняя соль 2-(октадецилокси)гидроксифосфенилокси-, , -триметиларсония (название согласно номенклатуре ЮПАК). 2,3 мл (25 ммоль) Оксихлорида фосфора растворяют в 15 мл хлороформа и при 0-5 С по каплям смешивают с раствором 6,1 г (22,5 ммоль) октадеканола в 25 мл хлороформа, который содержит 8 мл пиридина. Продолжительность добавления составляет от 30 минут до 1 часа. Перемешивают еще 1 час при комнатной температуре и затем добавляют сразу 7,4 г (30 ммоль) арсенохолинбромида. К этому раствору прикапывают 10 мл пиридина так, чтобы температура не превышала 20-25 С. По окончании добавления дополнительно перемешивают в течение 3-х часов при комнатной температуре, после охлаждения до 5-10 С гидролизуют с помощью 4 мл воды и промывают с помощью 20 мл смеси воды с метанолом (11), 20 мл 3 -ного карбоната натрия с метанолом (11), 20 мл 3 -ной лимонной кислоты с метанолом (11) и затем 20 мл смеси воды с метанолом (11). Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют и остаток обрабатывают 96 -ным этанолом. После отфильтровывания перемешивают с 30 г ионообменника 3. Отсасывают через смесь кизельгура с активным углем, концентрируют в вакууме и кристаллизуют из ацетона. Выход 2,54 г (23 ). Элементный анализ рассчитано,С 55,64 Н 10,15 А 15,09 найдено,55,71 10,41 14,1. 55,93 10,58 Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1 М ацетат натрия в 25 -ном аммиаке 704010).0,53. Пример 2. Внутренняя соль 2-(гексадецилокси)гидроксифосфенилокси-, , -триметиларсония (название согласно номенклатуре ЮПАК) Получение аналогично примеру 1 из 2,3 мл (25 ммоль) оксихлорида фосфора, 5,5 г (22,5 ммоль) гексадеканола, 8-10 мл пиридина и 7,4 г (30 ммоль) арсенхолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 23 г ионообменникаМВ 3 в 96 -ном этаноле. Выход 1,4 г (13 ). Элементный анализ рассчитано,С 53,84 Н 9,90 найдено,53,45 10,16 53,67 10,20. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1 ацетат натрия в 25 -ном аммиаке 704010).0,48. Пример 3. Внутренняя соль 2-(цис-13-докозенилокси)гидроксифосфенилокси-, , -триметиларсония. Получение аналогично примеру 1 из 2,3 мл (25 ммоль) оксихлорида фосфора, 7,3 г (22,5 ммоль) эруцилового спирта, 8-10 мл пиридина и 7,4 (30 ммоль) арсенохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 23 г ионообменникаМВ 3 в 96 -ном этаноле. Выход 1,1 г. Элементный анализ рассчитано,С 55,28 Н 10,31 найдено,54,98 10,19 55,08 10,30. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1 ацетат натрия в 25 -ном аммиаке 704010).0,52. Пример 4. Внутренняя соль 2-(октадецилокси)гидроксифосфенилокси-Р, Р, Р-триметилфосфония (название согласно номенклатуре ЮПАК) Получение аналогично примеру 1 из 4,6 мл (50 ммоль) оксихлорида фосфора, 12,2 г (45 ммоль) октадеканола,16-20 мл пиридина и 12,1 г (60 ммоль) фосфохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 50 г ионообменника 3 в 96 -ном этаноле. Выход 2,1 г (10 ). Элементный анализ рассчитано,С 60,04 Н 11,14 найдено,60,94 11,53 60,44 11,42. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1 ацетат натрия в 25 -ном аммиаке 704010).0,43. Пример 5. Внутренняя соль 2-(гексадецилокси) гидроксифосфенилокси-Р, Р, Р-триметилфосфония 3733 1 Получение аналогично примеру 1 из 4,6 мл (50 ммоль) оксихлорида фосфора, 10,9 г (45 ммоль) гексадеканола, 16-20 мл пиридина и 12,1 г (60 ммоль) фосфохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью ионообменникаМВ 3 в 96 -ном этаноле. Выход 5,2 г (27 ). Элементный анализ рассчитано,С 59,41 Н 10,92 найдено,58,73 11,16 59,19 12,02. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1 М ацетат натрия в 25 -ном аммиаке 704010).0,43. Пример 6. Внутренняя соль 2-(цис-13-докозенилокси)гидроксифосфенилокси-Р, Р, Р-триметилфосфония Получение аналогично примеру 1 из 3,5 мл (38 ммоль) оксихлорида фосфора, 11,2 г (34 ммоль) эруцилового спирта, 12-15 мл пиридина и 9,2 г (46 ммоль) фосфохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 45 г ионообменникаМВ 3 в 96 -ном этаноле. Выход 1,9 г (11 ). Элементный анализ рассчитано,С 60,76 Н 11,14 найдено,60,56 11,35 61,39 11,54. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1 ацетат натрия в 25 -ном аммиаке 704010).0,47. Пример 7. Внутренняя соль 2-(октадецилокси)гидроксифосфенилокси-, ,триметилэтиларсония. Получение аналогично примеру 1 из 3,5 мл (38 ммоль) оксихлорида фосфора, 9,33 г (35 ммоль) октадеканола,12-15 мл пиридина и 13,2 г (46 ммоль) триэтил-(2-гидроксиэтил)-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью ионообменникаМВ 3 в 96 -ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси СН 2 С 2/СН 3 ОН/25 -ный аммиак 704010. Выход 3,39 г (18 ). Элементный анализ рассчитано,С 54,35 Н 10,52 найдено,54,65 11,58 54,41 11,78. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/25 -ный аммиак 80255).0,60. Пример 8. Внутренняя соль 2-(гексадецилокси)гидроксифосфенилокси-, ,триэтилэтиларсония Получение аналогично примеру 1 из 3,5 мл (38 ммоль) оксихлорида фосфора, 8,43(35 ммоль) гексадеканола,12-15 мл пиридина и 13,2 г (46 ммоль) триметил-(2-гидроксиэтил)-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью ионообменникаМВВ в 96-ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси СН 2 С 2/СН 3 ОН/25 -ный аммиак 704010. Выход 2,26 г (13 ). Элементный анализ рассчитано,С 51,05 Н 10,35 10 Получение аналогично примеру 1 из 3,5 мл (38 ммоль) оксихлорида фосфора, 11,4 г (35 ммоль) эруцилового спирта, 12-15 мл пиридина и 13,2 г (46 ммоль) триметил-(2-гидроксиэтил)-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью 30 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси СН 2 С 2/СН 3 ОН/25 -ный аммиак 704010. Выход 4,50 г. Получение аналогично примеру 1 из 4,0 мл (38 ммоль) оксихлорида фосфора, 10,8 г (35 ммоль) октадеканола,14-17 мл пиридина и 13,2 г (53 ммоль) триметил-(2-гидроксиэтил)-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью 30 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси СН 2 С 2/СН 3 ОН/25 -ный аммиак 704010. Выход 1,97 г Получение аналогично примеру 1 из 4,0 мл (43 ммоль) оксихлорида фосфора, 9,7 г (40 ммоль) гексадеканола,14-17 мл пиридина и 13,6 г (53 ммоль) триметил-(3-гидроксиэтил)-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью 30 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси СН 2 С 2/СН 3 ОН/25 -ный аммиак 704010. Выход 2,0 г. Получение аналогично примеру 1 из 4,0 мл (43 ммоль) оксихлорида фосфора, 13,0 г (40 ммоль) эруцилового спирта, 14-17 мл пиридина и 13,2 г (53 ммоль) триметил-(3-гидроксиэтил)-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси СН 2 С 2/СН 3 ОН/25 -ный аммиак 704010. Выход 2,4 г Получение аналогично примеру 1 из 4,2 мл (45 ммоль) оксихлорида фосфора, 13,8 г (42 ммоль) эруцилового спирта, 14-18 мл пиридина и 12,0 г (56 ммоль) триметил-(3-гидроксипропил)-арсонийбромида. Очистка путем обработки с помощью 45 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси СН 2 С 2/СН 3 ОН/25 -ный аммиак 704010. Выход 2,93 г (13 ). Элементный анализ рассчитано,С 59,44 Н 11,22 найдено,59,28 10,92 59,57 11,54. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1 ацетат натрия в 25 -ном аммиаке 704010).0,25. Пример 14. Внутренняя соль 3-(октадецилокси)гидроксифосфенялокси-Р, Р, Р-триметилпропилфосфония. Получение аналогично примеру 1 из 4,2 мл (45 ммоль) оксихлорида фосфора, 11,4 г (42 ммоль) октадеканола,14-18 мл пиридина и 12,2 г (56 ммоль) триметил-(3-гидроксипропил)-фосфонийбромида. Очистка путем обработки с помощью 56 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси СН 2 С 2/СН 3 ОН/25 -ный аммиак 704010. Выход 2,27 г. Получение аналогично примеру 1 из 4,2 мл (45 ммоль) оксихлорида фосфора, 10,3 г (42 ммоль) гексадеканола, 14-18 мл пиридина и 12,0 г (56 ммоль) триметил-(3-гидроксипропил)-фосфонийбромида. Очистка путем обработки с помощью 55 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси СН 2 С 2/СН 3 ОН/25 -ный аммиак 704010. Выход 1,86 г. Получение аналогично примеру 1 из 3,2 мл (35 ммоль) оксихлорида фосфора, 9,18 г (32 ммоль) монодеканола, 11-14 мл пиридина и 8,64 г (43 ммоль) фосфохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 25 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и последующего кипячения 2 раза в ацетоне. Выход 1,85 г(12 ). Элементный анализ рассчитано,С 60,61 Н 11,23 найдено,60,69 11,55 61,01 11,39. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1 ацетат натрия в 25 -ном аммиаке 704010).0,58. Пример 17. Внутренняя соль 2-(эйкозилокси)-гидроксифосфенилокси-Р, Р, Р-триметилэтилфосфония. Получение аналогично примеру 1 из 3,2 мл (35 ммоль) оксихлорида фосфора, 9,63 г (32 ммоль) эйкозанола,11-14 мл пиридина и 8,64 г (43 ммоль) фосфохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 25 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и последующего кипячения 2 раза в ацетоне. Выход 0,02 г. Получение аналогично примеру 1 из 4,6 мл (50 ммоль) оксихлорида фосфора, 12,8 г (45 ммоль) нонадеканола,16-20 мл пиридина и 14,7 г (60 ммоль) арсенохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 55 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле. Выход 4,05 г (18 ). Элементный анализ рассчитано,С 55,48 Н 10,28 найдено,55,89 10,43 55,89 10,52. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/25 -ный аммиак 80255).0,45. Пример 19. Внутренняя соль 2-(эйкозилокси)гидроксифосфенилокси-, , -триметилэтиларсония Получение аналогично примеру 1 из 4,6 мл (50 ммоль) оксихлорида фосфора, 13,4 г (45 ммоль) эйкозанола,16-20 мл пиридина и 14,7 г (60 ммоль) арсенохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 50 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле. Выход 2,81 г (12 ). Элементный анализ рассчитано,С 57,24 Н 10,38 найдено,56,92 10,52 57,02 10,36. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/25 -ный аммиак 80255).0,45. Пример 20. Внутренняя соль 2-(гептадецилокси)гидроксифосфенилокси-, , -триметилэтиларсония Получение аналогично примеру 1 на 4,6 мл (50 ммоль) оксихлорида фосфора, 11,5 г (45 ммоль) гептадеканола, 16-20 мл пиридина и 14,7 г (60 ммоль) арсенохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 35 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и последующего перемешивания в ацетоне. Выход 1,20 г (6 ). Элементный анализ рассчитано,С 52,79 Н 10,07 найдено,52,46 9,95 53,26 10,30. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1 М ацетат натрия в 25 -ном аммиаке 704010).0,45. Пример 21. Внутренняя соль 2-(ктдцилки)гидкиффнилки-Р, Р-диэтил-Р-фенил-этилфосфония Получение аналогично примеру 1 из 2,3 мл (25 ммоль) оксихлорида фосфора, 7,17 г (26,5 ммоль) октадеканола,8-10 мл пиридина и 7,28 г (26,5 моль) диэтил-(2-гидроксиэтил)-фенил-фосфонийбромида. Очистка путем об 14 3733 1 работки с помощью 21 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и двухкратной перекристаллизации из ацетона. Выход 1,76 г (13 ). Элементный анализ рассчитано,С 64,26 Н 10,43 найдено,64,03 10,77 64,24 10,92. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/25 -ный аммиак 80255).0,37. Пример 22. Внутренняя соль 2-(цис-13-докозенилокси)гидроксифосфенилокси-Р,Р-диэтил-Р-фенилэтилфосфония. Получение аналогично примеру 1 из 2,3 мл (25 ммоль) оксихлорида фосфора, 8,6 г (27 ммоль) эруцилового спирта, 8-10 мл пиридина и 7,28 г (27 ммоль) диэтил-(2-гидроксиэтил)-фенил-фосфонийбромида. Обрабатывают с помощью 30 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и кристаллизуют из ацетона. Выход 2,53 г (17 ). Элементный анализ рассчитано,С 65,46 Н 10,50 найдено,65,71 10,33 65,59 10,99. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/25 -ный аммиак 80255).0,37. Пример 23. Внутренняя соль триметилэтиларсония. Получение аналогично примеру 1 из 2,4 мл (26 ммоль) оксихлорида фосфора, 6,5 г (23 ммоль) додецилциклогексилметанола, 9-12 мл пиридина и 7,59 г (31 ммоль) арсенохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 30 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и путем перемешивания в ацетоне. Выход 1,64 г (14 ). Элементный анализ рассчитано,С 56,68 Н 9,91 найдено,56,66 10,25 56,91 10,28. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1 М ацетат натрия в 25 -ном аммиаке 704010).0,37. Пример 24. 1-0-октадецил-2-0-метил-рац-глицерофосфоарсенохолин Получение аналогично примеру 1 из 3,0 мл (33 ммоль) оксихлорида фосфора, 10,8 г (30 ммоль) 1-0 октадецил-2-0-метил-рац-глицерина, 11-13 мл пиридина и 9,8 г (40 ммоль) арсенохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 55 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и путем перемешивания с ацетоном. Выход 5,83 г (33 ). Элементный анализ 15 Получение аналогично примеру 1 из 4,6 мл (50 ммоль) оксихлорида фосфора, 16,1 г (45 ммоль) 1-0 октадецил-2-0-метил-рац-глицерина, 16-20 мл пиридина и 12,1 г (60 ммоль) фосфохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 45 г ионообменникаМВВ в 96 -ном этаноле и путем перемешивания с ацетоном. Выход 6,25 г (26 ). Элементный анализ рассчитано,С 58,99 Н 10,82 найдено,58,73 11,19 59,12 11,05. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1 ацетат натрия в 25 -ном аммиаке 704010).0,52. Пример 26. Внутренняя соль 2-(октадецилокси)гидроксифосфенилокси-, ,триметилэтилстибония Получение аналогично примеру 1 из 2,1 мл (23 ммоль) оксихлорида фосфора, 6,49 г (24,5 ммоль) октадеканола,7-9 мл пиридина и 7,0 г (24 ммоль) стибонохолинбромида. Очистка путем обработки с помощью 15 г ионообменникаМВВ и последующей колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси СН 2 С 2/СН 3 ОН/25 -ный аммиак 80255. Содержащие продукты фракции обрабатывают диэтиловым эфиром и концентрируют. Выход 1,0 г (8 ). Элементный анализ рассчитано,С 47,68 Н 9,39 найдено,47,54 9,45 47,58 9,28. Тонкослойная хроматограмма (хлороформ/метанол/1 ацетат натрия в 25 -ном аммиаке 704010).0,62. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.