Алкильные производные тразодона, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(71) Заявитель Ангелини Ричерке С.п.А. Сочьета Консортиле(73) Патентообладатель Ангелини Ричерке С.п.А. Сочьета Консортиле(57) 1. Алкильные производные тразодона общей формулы где только один из , ,и 1-С 3-алкил, а другие являются водородом, и их соли с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. 2. Соединение общей формулы где только один из , ,и 1-С 3-алкил, а другие являются водородом и Х - уходящая группа, выбранная из группы, включающей хлор, бром, -2 и 2, где 1-6-алкил,-фенил, толил,п-бромфенил. 3. Соединение общей формулы где- водород, а 1-С 3-алкил. 4. Соединение общей формулы где 1-С 3-алкил. 5. Соединение общей формулы где 1-С 3-алкил. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью, подобной тразодону с уменьшенными побочными эффектами, включающая активный агент и носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит соединение по п. 1 в терапевтически эффективном количестве. 7 Способ получения алкильных производных тразодона общей формулыпо п. 1 и их солей с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, включающий взаимодействие соединения формулы или его соли со щелочным металлом с пиперазиновым соединением общей формулы где , , ,и Х имеют указанные в п. 2 значения, в присутствии органического разбавителя при температуре от 40 С до температуры кипения реакционной смеси. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что органический разбавитель представляет собой ароматический углеводород, алифатический спирт, амид или их смесь. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что ароматическим углеводородом является бензол, толуол или ксилол. 10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что алифатическим спиртом является бутиловый, третбутиловый, втор-бутиловый, изобутиловый, пентиловый или трет-пентиловый спирт. 11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что амидом является диметилформамид. Настоящее изобретение относится к алкильным производным тразодона, обладающим фармакологической активностью, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти производные и промежуточным соединениям, используемым для их приготовления. Тразодон формулы (Т) является лекарством, которое известно уже около двадцати лет и широко используется в качестве антидепрессанта. 3830 1 С другой стороны, некоторые авторы отмечают клиническое действие этого препарата, сходное с действием диазепина (Медицинская химия, 4-е изд. 1981). Хотя механизм действия препарата еще должен изучаться, можно почти с уверенностью сказать, что он обусловлен взаимодействием тразодона с механизмом аминэргической передачи центральной нервной системы. Исследование химических связей показало, что тразодон проявляет некоторую степень взаимодействия со следующими рецепторами (табл. 1). Таблица 1( ингибирования) С 10-5 С 10-7 альфа 1 98,2 49,0 альфа 2 75,1 менее 45,0 сигма 81,7 менее 45,0 серотонин 1 79,8 менее 45,0 серотонин 2 102,8 78,3 гистамин 1 83,1 менее 45,0 серотонин 96,0 менее 45,0 Действием адренэргических рецепторов, выделяющих адреналиноподобное вещество (альфа 1 и альфа 2),вероятно, объясняются некоторые спорадические побочные эффекты тразодона, такие как гипотония и приапизм, хотя они в соответствии с настоящим уровнем знаний и не являются частью фармакологического действия. К удивлению было обнаружено, что алкильные производные тразодона общей формулы где только один из радикалов , , , иявляются 1-С 3-алкилом, а другие являются водородом., их соли с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами имеют уменьшенное сродство для адренэргических рецепторов, выделяющих адреналиноподобное вещество (см. табл. 2). Таблица 2 альфа 1 серотонин 2 СН 3 27 88 62 100 Кроме того алкильные производные тразодона общей формулыпревосходят тазодон даже с точки зрения 50 (табл. 3). Таблица 3 50 мГ/кГ, в.б. мышь 200 300 600 300 600 Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является соединения общей формулы , где только один из радикалов , ,иявляется С 1-С 3-алкилом, а другие являются водородом, и их соли с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. 3 3830 1 Физиологически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами являются хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, молочная, винная, уксусная, янтарная, лимонная, бензойная, нафталин-2 сульфоновая, адипиновая и пимелиновая кислоты. Соединения общей формулыпреимущественно приготавливаются по следующей схеме схема 1 где , ,исоответствуют вышеописанному и Х является обычной уходящей группой, выбранной из группы, включающей хлор, бром, -2 и 2, где- С 1-С 6-алкилом и А - фенил, толил, пбромфенил. Этап, показанный на схеме 1, включает алкилированные алифатической вторичной аминогруппы и может быть выполнен традиционными способами (Марч Д. Продвинутый курс органической химии. 3-е издание // Д. Уили и сыновья. - Нью-Йорк. - С. 364-365). Соединение общей формулывступает в реакцию со щелочными металлами, предпочтительно в форме соли, как, например, соль натрия, как описано в патенте США 3381009. В уходящих группах 2 и 2 означает С 1-С 6-алкил и А - фенил, толил, п-бромфенил(Марч Д. Продвинутый курс органической химии. 3-е издание // Д. Уили и сыновья. - Нью-Йорк. - С. 312). В предпочтительном вариантеявляется метилом, а Аг- фенилом, толилом и п-бромфенилом. Предпочтительно реакция осуществляется при взаимодействии натриевой соли соединения общей формулыс соединением общей формулыв присутствии органического разбавителя или смеси органических разбавителей при температуре от 40 С до температуры кипения реакционной смеси. Подходящими органическими разбавителями являются углеводороды ароматического ряда, алифатические спирты, амиды и их смеси. К предпочтительным углеводородам ароматического ряда относятся бензол, толуол и ксилен. К предпочтительным алифатическим спиртам относятся бутиловый, трет-бутиловый, втор-бутиловый, изобутиловый, пентиловый и трет-пентиловый спирты. Предпочтительным амидом является диметилформамид. Промежуточное соединение общей формулыявляется новым. Таким образом, следующим объектом настоящего изобретения является соединение общей формулы ,где , , ,и Х соответствуют вышеописанному. Промежуточные соединения общей формулымогут быть приготовлены по следующей схеме схема 2, где , , ,исоответствуют вышеописанному. Этап, показанный на схеме 2, предпочтительно осуществляется посредством добавления соединения пиперазина общей формулыв водный раствор дифункционального алкилирующего реагента формулы 2 с подходящим производным соединением щелочного металла. Предпочтительно соединение пиперазина общей формулырастворяется в соответствующем органическом разбавителе, например углеводороде ароматического ряда или кетоне. К производным соединениям щелочных металлов относятся карбонат натрия и калия или гидроокись. Соединение пиперазина общей формулы , гдеизвестно (Поллард Ж.Б. и. к., .0. 1959. - С. 24, 764 (, а соединения формулы , гдеявляется Н,является С 1-С 3-алкил, являются новыми и могут быть приготовлены в соответствии со следующей схемой Замыкание кольца из 2(3-хлорфенил)-3,6-диаза-гексановой кислоты общей формулыдля получения пиперазинона общей формулыосуществляется преимущественно методом обработки низшего эфира хеноидной кислоты общей формулысоответствующим конденсирующим агентом в присутствии разбавителя. Примерами соответствующих конденсирующих агентов являются гидрид натрия, хлористый тионил и хлористый водород. Разбавитель выбирается в зависимости от конденсирующего агента в соответствии с критерием, хорошо известным специалисту в данной области. Например, если конденсирующим агентом является , соответствующим разбавителем будет углеводород ароматического ряда, как, например, бензол, толуол и ксилен, в то время как низшим галогенированным углеводородом, таким как хлороформ и хлористый метилен, отдается предпочтение в случае, если конденсирующим агентом является хлористый тионил. Последующее сокращение соединений пиперазинона формулыдля получения соответствующих соединений пиперазина формулыосуществляется при помощи обычного восстановителя, такого как гидрид лития алюминия. Как соединения пиперазона общей формулы , так и 2-замещенные (3-хлорфенил)-3,6-диазагексановые кислоты общей формулы , гдепредставляет собой С 1-С 3-алкил, также являются новыми. Поэтому они являются следующими объектами изобретения. Соединения общей формулымогут иметь асимметричный атом углерода. Поэтому еще одним объектом изобретения являются как отдельные оптически активные изомеры формулы , так и их смеси. Соединения общей формулыв соответствии с данным изобретением могут быть использованы в тех областях терапии, где тразодон продемонстрировал свою эффективность, таких как, например, лечение депрессии, однако с уменьшенными нежелательными побочными эффектами, такими как гипотония и приапизм, характерными для тразодона. Соединения общей формулыявляются особенно перспективными для лечения состояний тревоги. В терапевтической практике соединения общей формулыи их соли с физиологически приемлемыми кислотами могут назначаться в их исходном виде, однако лучше назначать их в форме фармацевтических композиций. Эти композиции являются еще одним объектом изобретения и содержат эффективное для терапевтического действия количество одного или более соединений общей формулыили их солей с физиологически приемлемыми кислотами в соединении с жидкими или твердыми фармацевтическими носителями для систематического или временного применения. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением могут быть твердыми, как таблетки, покрытые сахаром пилюли, капсулы, порошки и формы медленного действия, полутвердыми, как суппозитории, кремы и мази, или жидкими, как растворы, суспензии и эмульсии. В дополнение к обычным лекарственным средам эти композиции могут содержать соответствующие фармацевтические добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, соли для регулировки осмотического давления, буферы, ароматизирующие и окрашивающие компоненты. При специальных терапевтических предписаниях композиции в соответствии с настоящим изобретение могут включать другие совместимые активные ингредиенты, сопутствующее назначение которых полезно для лечения. В терапевтической практике эффективное количество соединения общей формулы , назначаемое пациенту, может меняться в довольно широком диапазоне в зависимости от таких факторов, как необходимость специфического лечения, фармацевтическая композиция, курс лечения, вес тела и эффективность специфической композиции в соответствии с данным изобретением. Однако оптимальная доза может быть достигнута обычным простым способом. В основном дневная доза соединений общей формулысоставляет преимущественно от 10 до 600 мг, однако благодаря отсутствию побочных эффектов она может быть увеличена до 1200 мг. Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретение могут быть получены традиционными методами, включая смешивание, гранулирование и при необходимости прессование, или различными способами смешивания и растворения ингредиентов для получения соответствующего конечного продукта. Ниже приводятся примеры, иллюстрирующие изобретение. 3830 1 Пример 1. 1-(3 хлорфенил)-3-метил пиперазин-2-один (общая формула ,СН 3) Раствор, состоящий из 76 г -(3-хлорфенил)-этилдиамина (Медицинская химия. - Т. 9. 1966. - С. 858-860, 60 мл этил 2-бром-пропионата и 63 мл триэтиламина в 400 мл толуола, доводился до кипения и дефлегмировался в течение 15 ч. После охлаждения раствор промывался водой, высушивался методом азеотропной дисцилляции, затем постепенно добавлялось 9 г гидрида натрия (60 масляная суспензия). При добавлении гидрида натрия наблюдалось спонтанное нагревание смеси. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1,5 ч при температуре 60 С (внешнее нагревание), а затем охлаждалась. После добавления воды органическая фаза отделялась, высушивалась, а затем выпаривалась при пониженном давлении. Остаток (48 г) дистиллировался для получения 35 г 1-(3-хпорфенип)3-метил-пиперазина-2-один(точка кипени 160 С при 0,5 мм рт. ст.). Соль гидрохлорида плавится при температуре 170,5 - 171 С. Пример 2. 1-(3-хлорфенил)-3-этил пиперазин-2-один (общая формула ,25). Раствор, состоящий из 102 г -(-3-хлорфенил)-этилдиамина, 117 г этил 2-бромбутерата и 84 мл триэтиламина в 500 мл толуола, доводился до кипения и дефлегмировался в течение 6 ч. Раствор охлаждался, промывался водой и при пониженном давлении удалялся разбавитель. Масляный остаток (175 г) суспендировался в 650 мл раствора 2 М аОН и смесь нагревалась до 70 С при тщательном перемешивании до полного растворения масла (через 2 ч). Полученный раствор подкислялся и при помощи фильтрования собирался твердый осадок. Таким образом, была получена (3-хлорфенил)-2-этил 3,6-диазагексановая кислота (общая формула ,этил) точка плавления 207-208 С. Элементный анализ соответствовал формуле 121722. В раствор вышеупомянутой кислоты в 1,8 л хлороформа было по капле добавлено 76,1 г хлористого тионила. После кипячения полученной смеси в течение 3 ч при помощи выпаривания был удален разбавитель, а осадок был суспендирован в растворе из 70 мл триэтиленамина в 1,8 л толуола. После 2 ч нагревания при 70 С при перемешивании раствор был охлажден, отфильтрован для удаления хлористоводородного триэтиламина и выпарен при пониженном давлении. Остаток был продистиллирован с отбором фракции между 195 и 200 С при 0,3 мм рт. ст. Хлористоводородная соль заглавного соединения плавится при температуре 149-152 С. Пример 3. 1-(3-хлорфенил)-3-этил пиперазин (общая формула ,С 2 Н 2). К суспензии, состоящей из 31,5 г гидрида лития алюминия в 650 мл этилового спирта, был добавлен по капле при сильном перемешивании раствор из 66 г соединения пиперазина из примера 2 в 350 мл этилового эфира, таким образом, что раствор слегка дефлегмировал. Полученная после добавки смесь кипятилась и дефлегмировалась в течение следующих 2 ч, затем избыток гидрида расщеплялся при помощи воды, а полученная в результате органическая основа была отделена традиционным способом. Хлористоводородная соль заглавного соединения, перекристаллизованная из изопропилового спирта,плавится при температуре 179-181 С. Пример 4. 1-(3-хлорфенил)-3-метил пиперазин (общая формула , -СН 3). В соответствии с такой же процедурой как, в примере 3, но используя соединения пиперазинона из примера 1, был получен 1-(3-хлорфенил)-3-метил пиперазин. Хлористоводородная соль этого соединения плавится при температуре 178-178,5 С из этилацетата. Пример 5. 1-(3-хлорфенил)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-пиперазин (общая формула ,СН 3,Н). К смеси, включающей 150 мл 1-бром-3-хлор-2-метилпропана, 55 г углекислого калия и 4 мл воды, нагретой до температуры 60 С, по капле при сильном перемешивании был добавлен раствор 40 г 3-хлорфенил пиперазина в 50 мл толуола. После этого реакционная смесь перемешивалась в течение 48 ч. После отфильтровки твердого компонента летучее вещество было удалено выпариванием, а остаток был подвергнут хроматографическому анализу в силикагелевой колонке, осуществляя элюирование при помощи смеси гексан этилацетат в пропорции 11. Таким образом, было получено 25 г продукта, который был использован для последующей реакции. Соль гидрохлорида заглавного соединения плавится при температуре 178-179 С (из изопропилового спирта). Пример 6. В соответствии с процедурой, описанной в примере 3, соответствующие соединения общей формулывступали в реакцию с соответствующими дигалогеналканами и были получены следующие соединения общей формулы 3830 1 Соль дигидрохлорида, точка плавления 160-162 С -1-(3-хлорфенил)-4-(3-хлорпропил)-3-метилпиперазин (СН 3,Н). Соль дигидрохлорида, точка плавления 174-176 С. Пример 7. 2-3-4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил-2-метилпропил-1,2,4-триазол 4,3-а-пиридин-3-(2 Н)-один (общая формула ,СН 3,Н). Смесь, состоящая из 43 г продукта из примера 5, 23,6 г соли натрия 1,2,4-триазол 4,3-а-пиридин-3-(2 Н)один (Заявка Италии 27806/65), 300 мл ксилена и 30 мл изобутилового спирта, нагревалась и дефлегмировалась в течение 8 ч. Реакционная смесь была разбавлена равным объемом воды, а полученный после удаления разбавителей из органической фазы осадок был преобразован в соответствующую соль гидрохлорида с раствором 2 М хлористоводородной кислоты. После перекристаллизации из воды было получено 35 г продукта,который плавится при температуре 196-198 С. Элементный анализ и данные спектрометрического анализа находились в соответствии со структурой заглавного компонента. Пример 8. В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, были приготовлены следующие соединения формулы(СН 3,Н) (из 1,2,4-триазол-4,3-а-пиридин-3-(2 Н)-один и соединение общей формулы ,гдеН,СН 3). Гидрат дигидрохлорида, точка плавления 184-194 С(этил,Н) (из 1,2,4-триазол-(4,3-а)-пиридин-3-(2 Н)-один и соединение общей формулы ,гдеэтил,Н). Соль гидрохлорида, точка плавления 180-182 С(СН 3,Н) (из 1,2,4-триазол-4,3-а-пиридин-3-(2 Н)-один и соединение общей формулы ,гдеСН 3,Н). Соль гидрохлорида, точка плавления 189-190 С(СН 3,Н) (из 1,2,4-триазол-4,3-а-пиридин-3-(2 Н)-один и соединение общей формулы ,гдеСН 3,Н). Соль гидрохлорида, точка плавления 178-180 С. Пример 9. 1-(3-хлорфенил)-4-(3-бром-1-метилпропил)-пиперазина гидрохлорид соединение общей формулыХВ. 1-(3-хлорфенил)-4-(3-гидрокси-1-метилпропил)-пиперазин (45 г 0,17 моль) растворялся в хлороформе (50 мл) и медленно добавлялся к 5 (70 г). По завершении добавки реакционная смесь охлаждалась и медленно добавлялась вода. Полученный таким образом раствор нейтрализовывался раствором карбоната калия (25 ) и органическая фаза экстрагировалась добавлением эфира. Разбавитель затем удалялся выпариванием при пониженном давлении и получали 38 г продукта. Хлористоводородная соль заглавного соединения плавится при температуре 165-167 С. Дополнительный пример 10. 1-(3-хлорфенил)-4-(3-метилбензосульфонат-1-метилпропил)-пиперазин соединение общей формулы-О-О 2-78. Тосилхлорид (29,5 г 0,16 моль) добавлялся в льдосоляно-охлажденную смесь 1-(3-хлорфенил)-4-(3 гидрокси-1-метилпропил)-пиперазина (18 г 0,15 моль) и сухого пиридина (170 мл) при перемешивании. По завершении добавки раствор на 12 ч помещался в холодильник. Затем раствор вливался в ледяную воду (400 мл) и органическая фаза экстрагировалась эфиром. Органическая фаза промывалась холодной серной кислотой (6), холодной водой и раствором бикарбонат натрия. Разбавитель удалялся при пониженном давлении и тозилат перекристаллизовывался из гексана-этилацетата (11). Заглавное соединение плавится при температуре 125-128 С. Пример 11. 1-(3-хлорфенил)-4-(3-метансульфонат-1-метилпропил)-пиперазин соединение общей формулыХ-О-О 3-СН 3. В соответствии с процедурой, описанной в предыдущем примере 10, но в реакции 1-(3-хлорфенил)-4-(3 гидрокси-1-метилпропил)-пиперазина с метан сульфонил хлоридом с выходом заглавного соединения с т.п. 83-85 С. 3830 1 Пример 12. 2-3-4-(хлорфенил)-1-пиперазин-2-метилпропил-1,2,4-триазол 4,3 пиридин-3-(2 Н)-один соединение общей формулыСН 3,. В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, но используя 300 мл толуола и 60 мл ДМФ вместо ксилена и изобутилового спирта и нагревая при дефлегмировании в течение 16 часов вместо 8 ч. Пример 13. 2-3-4-(хлорфенил)-1-пиперазин-2-метилпропил-1,2,4-триазол 4,3-а-пиридин-3-(2 Н)-один соединение общей формулыСН 3,. В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, но используя 400 мл ДМФ вместо ксилена и изобутилового спирта и нагревая при дефлегмировании в течение 48 ч вместо 8 ч. Смесь вливалась в 1500 мл воды и осадок отфильтровывался и перекристаллизовывался из гексана-этилацетата (11). Получали 30 г заглавного соединения. Пример 14 Фармацевтическая композиция в виде таблеток Компонент соединение общей формулылактоза двухосновный апатит крахмал микрокристаллическая целлюлоза этилцеллюлоза магния стеарат касторовое масло повидон Вышеперечисленные компоненты смешивались, гранулировались и таблетировались по известным технологиям. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 8