Кристаллическая модификация D 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

(72) Авторы ХИММЛЕР Томас РАСТ Хуберт(57) 1. 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислотакристаллической модификации ,имеющая рентгено-дифрактограмму со следующими значениями 2 с высокой и средней интенсивностью 2 7,6 9,5 12,8 14,2 17,5 19 19,3 19,5 20,4 21 21,8 22,6 25,2 27,5 7435 1 2005.12.30 и определенную с помощью ДТА температуру плавления 261-265 . 2. 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислотакристаллической модификациипо п. 1, отличающаяся тем, что она получена путем растворениянеизвестной модификации или аморфнойв воде до концентрации 1-3 мас. , отфильтровывания выпавшего твердого вещества, сушки его и нагревания до температуры, лежащей выше температуры превращения в интервале от 130 до 160 . 3. Фармацевтическая композиция, обладающая действием против патогенных бактерий, отличающаяся тем, что содержит наряду с обычными вспомогательными веществами и наполнителямимодификациипо п. 1 или 2. Настоящее изобретение относится к кристаллической модификации 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, способу ее получения, а также к ее применению в фармацевтических препаратах, обладающих действием против патогенных бактерий. 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулыбудет в дальнейшем обозначаться как известна из - 19 633 805 и заявки 97/31001. Она получается соответственно путем превращения 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана в смеси из диметилформамида и ацетонитрила в присутствии основания. После смешения с водойэкстрагируется из воды дихлорметаном и выделяется путем удаления экстрагента. При этом получается порошок, который никакой однозначной кристаллической модификации не проявляет. Порошок, напротив, по большей части аморфен и может содержать смесь различных кристаллических модификаций. Если случайно образуется единая кристаллическая модификация, то не ясно, как она может экстрагироваться и получаться в определенном виде. Для приготовления фармацевтических композиций имеется, однако, условие,что для биологически активного вещества, которое может существовать в различных кристаллических модификациях, однозначно указывается, в какой кристаллической модификации оно должно приготовляться для производства фармацевтической композиции. Этот отчасти аморфный порошок, способ изготовления которого выше был вкратце описан, кроме того, гигроскопичен. Аморфные твердые вещества и, в особенности, гигроскопические твердые вещества плохо поддаются переработке в галеновые препараты, так как они, к примеру, могут иметь низкий насыпной вес и неудовлетворительную текучесть. Кроме того, в случае применения гигроскопичных веществ требуются специальные рабочая техника и устройства, чтобы получить воспроизводимые результаты, например в отношении содержания биологически активного вещества или стабильности выпускаемых твердых препаратов. 2 7435 1 2005.12.30 Задачей изобретения является предоставление определенной кристаллической модификации , которая вследствие своих физических свойств, в особенности свойств кристаллов, не проявляет вышеуказанных недостатков при изготовлении галеновых форм. Поставленная задача решается предлагаемой 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислотойкристаллической модификации , характеризующийся рентгено-дифрактограммой со следующими рефлексами (2 тэта) с высокой и средней интенсивностью 2 (2 тэта) 7,6 9,5 12,8 14,2 17,5 19 19,3 19,5 20,4 21 21,8 22,6 25,2 27,5 Рентгено-дифрактограмма порошкакристаллической модификациитакже представлена на фиг. 1. Согласно данному изобретениюкристаллической модификацииотличается от других форм , кроме того, рядом дальнейших свойств. Эти свойства также могут использоваться по отдельности или совместно с остальными параметрами для определения предложеннойкристаллической модификации .кристаллической модификацииотличается, например, тем, что имеет температуру плавления от 261 до 265 , определенную с помощью дифференциального-термического анализа (ДТА). Характеристическая диаграмма ДТА представлена на фиг. 2.кристаллической модификацииотличается тем, что имеет измеренный винфракрасный спектр, показанный на фиг. 3.кристаллической модификацииполучают способом, по которомунеизвестной модификации или аморфнуюрастворяют в воде до концентрации 1-3 мас. , раствор оставляютдо выпадения твердого вещества, которое отфильтровывают, фильтрат сушат, затем полученный водосодержащий продукт нагревают до температуры, превышающей температуру перехода. Сушка водосодержащего продукта может происходить известными методами. Так, водосодержащий продукт можно сушить при повышенной температуре в вакууме. Также можно проводить высушивание в присутствии обычных высушивающих средств, например пятиокиси фосфора. Необходимая температура для перехода высушенной пробы в кристаллическую модификациюможет быть определена при помощи ДТА высушенного вещества. Как правило, она находится между 130 и 160 .кристаллической модификацииоказалась поразительно стабильной и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или аморфную форму. Поэтому она хорошо подходит для изготовления таблеток и других твердых препаративных форм. Благодаря своей стабильности она придает препаративным 3 7435 1 2005.12.30 формам желаемую продолжительную устойчивость при хранении. Изкристаллической модификацииможно определенно и целенаправленно изготовить стабильные твердые препаративные формы .кристаллической модификацииобладает эффективным действием против патогенных бактерий в сфере медицины и ветеринарии. Ее широкое применение соответствует применению . Рентгено-дифрактограмма порошка для характеристикикристаллической модификациибыла получена на трансмиссионном дифрактометре - с месточувствительным детектором (2) фирмы . Температура плавления была получена методом ДТА на приборе 820 фирмы -. При этом нагрев пробыкристаллической модификациипроизводился на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 10 /мин. ИК-спектр был получен на приборе 881 фирмы - с запрессовкой образца в. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его. Использованные в них растворители и основания являются особенно предпочтительными. Примеры Сравнительный пример Смесь 3,07 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,39 г (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана, 2,24 г диазабицикло 2.2.2 октана , 29,5 мл диметилформамида и 29,5 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в ротационном вакуумном испарителе при температуре бани 60 и получаемый остаток смешивают с 10 мл воды. Упаренный (результирующий) раствор доводят разбавленной соляной кислотой до рН 7 и выпавшее твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат трижды встряхивают с дихлорметаном, взятым по 20 мл. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат на вакуумном ротационном испарителе при температуре водяной бани 60 . Получают 2,4 г твердого вещества светло-коричневого цвета, имеющего показанную на фиг. 4 рентгено-дифрактограмму, в соответствии с которой оно в основной массе является аморфным. Пример 1 К 1012 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты добавляют смесь из 3300 мл этанола, 1980 мл -метилпироллидона и 534 г диизопропилэтиламина. Нагревают с флегмой и затем прикапывают 459 г (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана. После окончания прикапывания перемешивают еще 3 часа с флегмой, затем охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество и промывают его в общей сложности 18000 мл этанола. Полученное вещество суспендируют в смеси из 4650 мл этанола и 41 г диизопропилэтиламина и нагревают реакционную смесь в течение 3 часов со стекающей флегмой. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество, затем промывают его в общей сложности 1000 мл этанола и сушат при температуре 60-70 в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса. Получают 1130 г твердого вещества бежевого цвета, которое имеет представленную на фиг. 5 рентгено-дифрактограмму порошка. Из 450 г этого твердого вещества и 29450 г дважды дистиллированной воды приготавливают 1,5(вес/вес) водный раствор, который фильтруют через фильтр с порами размером 0,2 микрона, чтобы удалить возможные нерастворимые частицы. Затем выдерживают этот раствор 4 недели при комнатной температуре в недоступных для света канистрах из полиэтилена. По истечении этого времени отфильтровывают выпавшее твердое вещество на фильтре с порами размером 0,8 микрон и сушат в течение ночи при температуре 75 . 7435 1 2005.12.30 Получают 2 г твердого вещества, которое в соответствии с рентгено-дифрактограммой порошка в основном аморфно (фиг. 6), и ДТА которого приведен на фиг. 7. 30 мг такого полученного твердого вещества нагревают 2 часа в токе азота при температуре 160 . Получают 28 мг твердого вещества, рентгено-дифрактограмма порошка которого приведена на фиг. 1, диаграмма ДТА приведена на фиг. 2, ИК спектр приведен на фиг. 3. Фиг. 7 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6