Кристаллическая модификация С 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

(72) Авторы РАСТ Хуберт ХИММЛЕР Томас(57) 1. 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро 4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислотакристаллической модификации , имеющая рентгено-дифрактограмму со следующими значениями 2 с высокой и средней интенсивностью 2 5,7 12,6 15,5 17,2 20,2 26,4 27 и определенную с помощью ДТА температуру плавления 235-237 . 7436 1 2005.12.30 2. 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислотакристаллической модификациипо п. 1, отличающаяся тем, что она получена путем выдерживаниянеизвестной модификации или аморфнойпри относительной влажности не менее 92 до прекращения увеличения веса, последующей сушки полученного продукта и нагревания его до температуры, лежащей выше температуры превращения в интервале от 150 до 180 . 3. Фармацевтическая композиция, обладающая действием против патогенных бактерий, отличающаяся тем, что содержит наряду с обычными вспомогательными веществами и наполнителямимодификациипо п. 1 или 2. Настоящее изобретение относится к определенной кристаллической модификации 8 циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8 ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо 3-хинолинкарбоновой кислоты, более конкретно к 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8 диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4 оксо-3 хинолинкарбоновой кислоты кристаллической модификации С, а также к обладающей действием против патогенных бактерий фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества кристаллическую модификацию С 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулыбудет в дальнейшем обозначаться как известна из - 19 633 805 или заявки 97/31001. Она получается путем превращения 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана в смеси из диметилформамида и ацетонитрила в присутствии основания. После смешения с водойэкстрагируется из воды дихлорметаном и после удаления экстрагента выделяется. При этом получается порошок, который никакой однозначной кристаллической модификации не проявляет. Порошок, напротив, по большей части аморфен и может содержать смесь различных кристаллических модификаций. Если случайно возникает единая кристаллическая модификация,то не ясно, как она может экстрагироваться и получаться в определенном виде. Однако,для приготовления фармацевтических препаратов существует условие, что для биологически активного вещества, которое может существовать в различных кристаллических модификациях, однозначно указывается, в какой кристаллической модификации оно должно применяться для производства данного фармацевтического препарата. Этот отчасти аморфный порошок, способ изготовления которого выше был вкратце описан, кроме того, гигроскопичен. Аморфные твердые вещества и, в особенности, гигроскопичные твердые вещества плохо поддаются переработке в галеновые препараты, так как они, к примеру, могут обнаруживать низкую насыпную плотность и неудовлетвори 2 7436 1 2005.12.30 тельную текучесть. Кроме того, для переработки гигроскопичных веществ требуются специальные рабочие приспособления и устройства, чтобы иметь воспроизводимые результаты, например, в отношении содержания биологически активного вещества или стабильности выпускаемых твердых препаратов. Задачей изобретения является получение определенной кристаллической модификации , которая вследствие своих физических свойств, в особенности свойств кристаллов не проявляет вышеуказанных недостатков при изготовлении галеновых форм. Поставленная задача решается предлагаемой кристаллической модификацией С 8-циан-1-циклопропил-7-(1,6-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, которая имеет рентгено-дифрактограмму порошка с отмеченными в следующей табл. 1 рефлексами (2 тэта) с повышенной или средней интенсивностью (более 15 относительной интенсивности). Таблица 1 Рентгено-дифрактограмма порошкакристаллической модификации С 2 (2 тэта) 5,7 12,6 15,5 17,2 20,2 26,4 27 Рентгено-дифрактограмма порошкакристаллической модификации С также представлена на фиг. 1. Согласно данному изобретениюкристаллической модификации С отличается от других форм , кроме того, рядом дальнейших свойств. Эти свойства могут использоваться по отдельности или совместно с остальными параметрами для определения предложеннойкристаллической модификации С.кристаллической модификации С отличается тем, чтоимеет температуру плавления от 235 до 237 , определенную с помощью дифференциального-термического анализа (ДТА). Характеристическая диаграмма ДТА представлена на фиг. 2.кристаллической модификации С отличается тем, что имеет измеренный винфракрасный спектр, показанный на фиг. 3.кристаллической модификации С далее отличается тем, что может быть получена по указанному ниже способу.кристаллической модификации С получают выдерживанием неизвестной модификацииили аморфнойв течение нескольких дней при комнатной температуре и относительной влажности воздуха, по меньшей мере, 92 до постоянного веса, полученный таким образом водосодержащий продукт сушат и затем нагревают до температуры, превышающей температуру перехода. Сушка водосодержащего продукта может происходить известными методами. Так, водосодержащий продукт можно сушить при повышенной температуре в вакууме. Так же возможно проводить высушивание в присутствии обычных высушивающих средств, например пятиокиси фосфора. Необходимая температура для перехода высушенной пробы в модификацию С может быть определена при помощи ДТА высушенного вещества. Как правило, она находится между 150 и 180 .кристаллической модификации С оказалась поразительно стабильной и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или аморфную форму. Поэтому она хорошо подходит для изготовления таблеток и других 3 7436 1 2005.12.30 твердых препаративных форм. Благодаря своей стабильности она придает препаративным формам желаемую продолжительную устойчивость при хранении. Изкристаллической модификации С можно определенно и целенаправленно изготовить стабильные твердые препаративные формы .кристаллической модификации С обладает эффективным действием против патогенных бактерий в области медицины и ветеринарии. Ее широкое применение соответствует применению . Рентгено-дифрактограмма порошка для характеристикикристаллической модификации С была получена на трансмиссионном дифрактометре - с месточувствительным детектором (2) фирмы . Температура плавления была получена методом ДТА на приборе 820 фирмы -. При этом нагрев пробыкристаллической модификации С производился на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 10 К/мин. ИК-спектр был получен на приборе 881 фирмы - с запрессовкой образца в . Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его. Использованные в них разбавители и основания являются особенно предпочтительными. Сравнительный пример Смесь 3,07 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,39 г (1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана, 2,24 г диазабицикло 2.2.2 октана (ДАБКО), 29,5 мл диметилформамида и 29,5 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в ротационном вакуумном испарителе при температуре бани 60 , и получаемый остаток смешивают с 10 мл воды. Упаренный (результирующий) раствор доводят разбавленной соляной кислотой до рН 7, и выпавшее твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат трижды встряхивают с дихлорметаном, взятым по 20 мл. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат на вакуумном ротационном испарителе при температуре водяной бани 60 . Получают 2,4 г твердого вещества светло-коричневого цвета, имеющего показанную на фиг. 4 рентгено-дифрактограмму, по которой оно в основной массе является аморфным. Пример 1 К 1012 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты добавляют смесь из 3300 мл этанола, 1980 мл -метил-пироллидона и 534 г диизопропилэтиламина. Кипятят с обратным холодильником и затем прикапывают 459 г(1,6)-2,8-диазабицикло 4.3.0 нонана. После окончания прикапывания перемешивают еще 3 часа с флегмой, затем охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество и промывают его в общей сложности 1800 мл этанола. Полученное вещество суспендируют со смесью из 4650 мл этанола и 41 г диизопропилэтиламина и нагревают реакционную смесь в течение 3 часов со стекающей флегмой. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество, затем промывают его в общей сложности 1000 мл этанола и сушат при температуре 6070 в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса. Получают 1130 г твердого вещества бежевого цвета, имеющего рентгено-дифрактограмму, представленную на фиг. 5. 500 мг полученного согласно данной методике твердого вещества выдерживают при комнатной температуре в течение 11 дней при относительной влажности воздуха 95(установленной посредством насыщенного раствора с осадком 24122 в воде). Получают 695 мг продукта. 200 мг этого полученного твердого вещества высушивают в течение 24 часов при температуре 100 в вакуумном сушильном шкафу над Р 2 О 5. Получают 134 мг твердого вещества, имеющего рентгено-дифрактограмму (фиг. 6), характерную для аморфного вещества, и ДТА, приведенный на фиг. 7. 7436 1 2005.12.30 30 мг такого полученного твердого вещества нагревают 2 часа в токе азота при температуре 180 . Получают 27 мг твердого вещества, имеющего рентгено-дифрактограмму,представленную на фиг. 1, диаграмму ДТА, приведенную на фиг. 2, ИК спектр, приведенный на фиг. 3. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5